【正文】 (5) 缺乏輔因子 如馬來酸乙二酯可耗竭 GSH，使 GST因缺乏輔因子而無法催化親電子劑的結合反應。 (3) 減少酶的合成 如重金屬鉛可抑制 δ 氨基酮戊酸脫水酶（ ALAD）和血紅素合成酶活性，使血紅素的合成受阻，從而抑制細胞色素 P450的合成。 苯硫磷可抑制羧酸酯酶活性使馬拉硫磷的水解速度減慢而增強其毒性。這是因為乙醇與醇脫氫酶的親和力比甲醇強，可競爭性減緩甲醇的代謝速度而降低其毒性。 如甲醇和乙醇都由醇脫氫酶代謝。 ? 抑制作用（ inhibition） ? 1. 競爭性抑制 因毒物代謝酶的底物特異性相對較低，活性有限，如同時有兩種或兩種以上的外源化學物為一種酶代謝，可發(fā)生競爭性抑制。如異喹啉和克霉唑在體外可使 mEH水解苯乙烯氧化物的活性增加 5倍 。 毒物代謝酶的主要誘導劑 A listing of CYP substrates, inhibitors, and inducers is maintained at 衛(wèi)生毒理學系 毒物代謝酶的抑制與激活 ? 酶的激活（ activation） 指外源化學物直接作用于酶蛋白，使其活性增加，但不涉及酶蛋白的誘導合成。 衛(wèi)生毒理學系 衛(wèi)生毒理學系 CAR: constitutively active receptor RXR: retinoid receptor X. PXR: Pregnane X receptor (also called steroid and xenobioticsensing receptor,SXR) 衛(wèi)生毒理學系 CAR: constitutively active receptor RXR: retinoid receptor X. PBREM: phenobarbitalresponsive enhancer module (CARRE) 衛(wèi)生毒理學系 衛(wèi)生毒理學系 Pregnane X receptor (PXR) (also called steroid and xenobioticsensing receptor,SXR) 衛(wèi)生毒理學系 ? ① 巴比妥類：以 PB為代表，可誘導 CYP2B1/ 2C、 3A1/ NADPH細胞色素 P450還原酶、 EH、 UDPGT和 GST； ? ② 多環(huán)芳烴類：以 3MC為代表，可誘導 CYP1A1/ EH 和 GST； ? ③ 醇 / 酮類：如乙醇、異煙肼可誘導 CYP2E1； ? ④ 甾類：如孕烯醇酮 16α 腈、地塞米松可誘導 CYP3A1/2； ? ⑤ 氯貝特（安妥明）類過氧化物酶體誘導劑：可誘導 CYP4A1/2和 NAT。 較少見。 凡具有誘導效應的毒物稱為 誘導劑 (inducer)。 環(huán)境因素 干擾代謝酶的合成與催化過程 代謝酶的誘導和抑制就是最主要的表現(xiàn)形式 影響生物轉化的某些因素 衛(wèi)生毒理學系 毒物代謝酶的遺傳多態(tài)性 ? 遺傳多態(tài)性 (geic polymorphism)系指在群體中出現(xiàn)了頻率大于 1%的多種等位基因形式。 衛(wèi)生毒理學系 氨基酸結合 amino acid conjugation 羧酸 ?；?CoA合成酶 N?；D移酶 解毒過程 芳香羥胺 氨?；?tRNA合成酶 活化反應 衛(wèi)生毒理學系 遺傳因素 物種、性別、年齡、生理和營養(yǎng)狀態(tài)等，表現(xiàn)為毒物代謝酶的種類、分布、數(shù)量和活性差別。 馬來酸二乙酯 丙內(nèi)酯 4硝基喹啉 N氧化物 衛(wèi)生毒理學系 GSH結合被認為是親電子劑解毒的一般機制 Examples of glutathione conjugation of electrophilic heteroatoms 衛(wèi)生毒理學系 甲基化反應 methylation Nicotinamide N – methyltransferase Histamine methyltransferase noradrenaline methyltransferase Catechol O methyltransferase (COMT) Phenol O methyltransferase (POMT) Thiol methyltransferase 甲基化反應產(chǎn)物水溶性通常不如母體，不利于從機體消除，但毒性普遍降低 衛(wèi)生毒理學系 乙酰化作用 acetylation aromatic amides芳香酰胺 (R–NH–COCH3) hydrazides酰肼 (R–NH–NH–COCH3) hydrazine group 肼 (R–NH–NH2) aromatic amine 芳香胺 (R–NH2) low NAT2 activity increases the risk of bladder, breast, liver and lung cancers, and decreases the risk of colon cancer, whereas low NAT1 activity increases the risk of bladder and colon cancers and decreases the risk of lung cancer NAT1 is expressed in most tissues of the body, whereas NAT2 is expressed mainly in the liver and the intestine. However, most (but not all) of the tissues that express NAT1 also appear to express low levels of NAT2, at least at the level of mRNA. NAT1 and NAT2 also have different but overlapping substrate specificities. 衛(wèi)生毒理學系 磺胺甲噁唑 對氨基水楊酸 4氨基苯甲酸 異煙肼 磺胺甲嘧啶 氨苯砜 Bioactivation 乙?；饔玫睦兹Q于解毒與活化反應的相對速度。 衛(wèi)生毒理學系 雙氯芬酸 Bioactivation 衛(wèi)生毒理學系 硫酸結合 sulfation 反應產(chǎn)物為高水溶性的硫酸酯，主要經(jīng)尿排泄，少部分隨膽汁排出。 衛(wèi)生毒理學系 正苯醌 兒茶酚 衛(wèi)生毒理學系 其他 I相反應 ? Alcohol Dehydrogenase (ADH ) Oxidations： Ethanol, methanol, isopropanol, glycols, glycol ethers乙二醇醚 ,(2 butoxyethanol 2丁氧基乙醇 ) Reductions： Aldehydes and ketones ? Aldehyde Dehydrogenase (ALDH ) Oxidations： Aldehydes from alcohol and glycol oxidations ? Molybdenum Hydroxylases鉬水解酶 (Aldehyde Oxidase, Xanthine Oxidase黃嘌呤氧化酶 ) Oxidations： Purines, pteridine蝶啶 , methrotrexate甲氨蝶呤， quinolones喹諾酮 , 6 deoxycyclovir去氧環(huán)鳥苷 Reductions： Aromatic nitro pounds芳族硝基化合物 , azo dyes偶氮染料 , nitrosamines亞硝胺類 , N – oxides氮氧化物 , sulfoxides亞砜類 ? Esterases and Amidases Paraoxon對硝苯磷酯 , dimethoate樂果 , phenyl acetate乙酸苯酯 ? Epoxide Hydrolase Benzo( a )pyrene epoxide, styrene oxide氧化苯乙烯 ? DDT – Dehydrochlorinase p,p DDT ? Glutathione Reductas