【正文】 在肺癌侵襲及轉(zhuǎn)移研究中，主要進行了MTMMP 在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中的功能結(jié)構(gòu)域的研究 ， 克隆表達整個家族中的 30四、實驗室現(xiàn)有研究工作的基礎(chǔ)、水平 32 個 SNX 基因，已基本確立了所有 SNX 基因?qū)?MTMMP 功能的調(diào)節(jié)。發(fā)現(xiàn)了幾個苯并芘、鎘致癌特異性的癌基因或基因序列，并在美國的 GenBank 中注冊。 支氣管肺癌 （ 1） 在化學(xué)致癌方面，發(fā)現(xiàn)環(huán)境 化學(xué)致癌物苯并芘、鎳等誘導(dǎo)支氣管上皮細胞癌變與多種基因有關(guān)。創(chuàng)造了能準 確記錄膈肌肌電的多導(dǎo)食道電極導(dǎo)管 ， 被世界上多個國家包括英國、法國的科研單位采用 ， 并吸引了英國和德國的研究人員前來實驗室學(xué)習(xí)合作。系統(tǒng)地評價了膈肌表面電極的價值，在國際上率先對磁刺激誘發(fā)的膈肌動作電位進行量化，使膈肌功能評價更客觀。 系統(tǒng)研究表皮生長因子（ EGF） 等多種生長因子 在 HPH 發(fā)病中的作用；克隆人內(nèi)皮細胞 eNOS 基因，并構(gòu)建 了 eNOS 真核表達載體， 研究了其在 抑制低氧所致的平滑肌細胞增殖 。 慢性阻塞性肺疾病 （ 1） 人群防治 ： 在“ 十五”重大攻關(guān)課題的支持下， 組織 了 國內(nèi)大樣本流行病學(xué)研究，獲取了有關(guān)我國 COPD 發(fā)病學(xué)的資料 ， 首次準確報道我國 40 歲以四、實驗室現(xiàn)有研究工作的基礎(chǔ)、水平 31 上人群 COPD 總患病率，提高了我國對該病的防治水平；研究了吸煙人群、家庭烹調(diào)使用生物燃料與 COPD 的關(guān)系，首次證實生物燃料與 COPD 發(fā)病的密切關(guān)系。 （ 5） 慢性咳嗽 的發(fā)病機制與診治 ：在國內(nèi)率先開展了慢性咳嗽的發(fā)病機制、病因診斷及治療的系統(tǒng)研究， 建立了簡化的不明原因慢性咳嗽診斷流程， 在此基礎(chǔ)上 組織制定了國內(nèi)第一部《咳嗽的診斷與治療指南》 ， 發(fā)現(xiàn)了在胃食管反流性咳嗽 和感冒后咳嗽 引起的神經(jīng)源性氣道炎癥中起著主要作用的神經(jīng)肽。 研究結(jié)果顯示這些載體能成功抑制變應(yīng)性氣道炎癥 ，通過動物 和體外 實驗，初步探討了 BCG相關(guān)組分 （多糖、核酸、胞外蛋白） 對哮喘氣道炎癥的調(diào)節(jié)作用。 首次建立了我 國呼氣峰流速正常值 及 適合我國國情的簡易支氣管激發(fā)試驗方法 ，作 為中華醫(yī)學(xué)會推薦的標準方法之一 沿用至今 ，為國家節(jié)約了大量的外匯 。 （ 2） 支氣管哮喘臨床診斷與 治 療： 參與了 WHO組織的“全球哮喘防治戰(zhàn)略”（ GINA）、“全球 COPD防治戰(zhàn)略”（ GOLD）的制 定。 （ 7） 抗流感 /禽流感藥物： 在 2020 年底開展了抗（禽）流感應(yīng)急儲備藥物 ―扎那米韋（ Zanamivir， Relenza） 和 奧司他韋（ Oseltamivir， Tamiflu，商品名 “達菲 ”）的實驗室仿制合成及放大工藝產(chǎn)業(yè)化的研究。 作為已獲授權(quán)的美國及國際專利（專利號 US678735 WO0222080 及 WO0102607）的第一發(fā)明人，首次在世界上發(fā)現(xiàn)腺病毒載體疫苗效果顯著優(yōu)于其它候選疫苗，為其快速進入臨床試驗奠定了基礎(chǔ)。目前是全國院內(nèi)感染致病菌監(jiān)測網(wǎng)（ NPRS）和中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（ CHINET）的華南區(qū)負責單位。 （ 4） 臨床治療： 率先提出“ 三早三 合理”的治療原則，通過臨床研究，提出具體的治療方案的應(yīng)用程序，降低了 SARS 的病死率 ， 廣東省報告的病死率為%，為全球最低 。 最早提出了 SARS 的臨床診斷與排查標準，在廣東省推廣使用，并作為制定全國 SARS 臨床診斷與排查標準的重要依據(jù) 。 （ 2） 發(fā)病機制： 通過對 SARS 病人 不同時間期 的細胞因子表達譜進行動態(tài)分析，首次發(fā)現(xiàn) SARS－ CoV 感染誘導(dǎo)的 γ干擾素可誘導(dǎo) 10KDa 蛋白（ IP10）的釋放是急性肺損傷與淋巴細胞死亡的一個重要事件（ Am J Respir Crit Care Med 2020）。 在國際上首次證實 SARS 冠狀病毒能夠感染中 樞神經(jīng)系統(tǒng)，為 SAR 病原學(xué)特征提出了四、實驗室現(xiàn)有研究工作的基礎(chǔ)、水平 29 重要的新觀點（ Clin Infect Dis 2020）。在抗擊SARS 期間，是國內(nèi)外最早參與 SARS 的臨床防治和研究的實驗室，在病原體的探討、發(fā)病機制的研究、臨床診斷標準的提出、病例的救治、隨訪研究、預(yù)防措施等方面，均達到國際先進水平。 牽頭 組織制定了國內(nèi)第一部 《支氣管哮喘防治指南》、 《咳嗽的診斷與治療指南》 。 （一）國內(nèi)外影響和地位 權(quán)威學(xué)術(shù)機構(gòu)的任職 中國工程院院士 1 名 WHO“全球慢性呼吸疾病聯(lián)盟”執(zhí)行委員會常委 1 名 亞太呼吸學(xué)會（ APSR）學(xué)術(shù)委員會主席 1 名 美國生物化學(xué)雜志編委 1 名 美國癌癥學(xué)會終生教授 1 名 中華醫(yī)學(xué)會會長 1 名 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會主任委員 1 名 組織的國內(nèi)外協(xié)作課題 先后 承擔了 WHO GOLD 委員會全球協(xié)作課題 “ COPD 疾病負 擔和流行病學(xué)研究（ BOLD） ”的中國區(qū)任務(wù)，負責組織了 國家“十五”重大科技攻關(guān)課題 “ COPD早期篩查和人群防治研究 ”、“ 863” 高新技術(shù)項目 “ 屋塵螨納米疫苗的研制及其產(chǎn)業(yè)化 ”、國家自然科學(xué)基金重點課題及 15 項國內(nèi)多中心藥物臨床試驗項目。 近 5 年來，承擔包括 國家 863 計劃、 973 項目、 “ 十五 ” 重大科技攻關(guān) 、 國家自然科學(xué)基金 重點項目 及國際 協(xié)作 等 重大 課題 項目 63 項 。 （ 5）化學(xué)預(yù)防 篩選有效的肺癌化學(xué)預(yù)防劑，研究體內(nèi)體外的抗細胞惡變及抗腫瘤的作用，在癌基因及抑癌基因的表達與調(diào)控、細胞生長周期及凋亡調(diào)節(jié)以及蛋白質(zhì)表達等多方面分析葉綠酸、茶 多酚等化合物抗癌作用的分子機制，為肺癌化學(xué)預(yù)防劑的開發(fā)提供依據(jù)。在已經(jīng)開發(fā)出有效合成該類化合物的基本方法的基礎(chǔ)上，利用計算機輔助藥物設(shè)計的方法設(shè)計了一類新型的小分子化合物，并 進行小分子抑制劑的構(gòu)效關(guān)系分析和結(jié)構(gòu)優(yōu)化。 ③ EGFR 及其突變體小分子抑制劑的篩選及其生物學(xué)作用研究 。 建立中國NSCLC 人群 EGFR 基因 TK 區(qū)的突變譜，篩選 EGFR 突變體的高頻變異位點，進一步明確 EGFR 突變對細胞瘤化的影響，尋找 EGFR 突變體的信號傳導(dǎo)調(diào)控位點，確立抗 NSCLC 新藥研發(fā)的靶位。 （ 4）靶向治療及個體化預(yù)后評估體系 ① 建立中國人的肺癌專項腫瘤資源庫，以現(xiàn)代高通量醫(yī)學(xué)技術(shù)及網(wǎng)絡(luò)技術(shù)為基礎(chǔ)，創(chuàng)建一個包括肺癌腫瘤實體、腫瘤細胞系、石蠟組織塊、外周血、遺傳學(xué)特性、免疫學(xué)特性等肺癌患者相關(guān)生物學(xué)標本或信息，并以此分析肺癌患者的腫三、 實驗室研究方向、內(nèi)容 26 瘤生物學(xué)特征，重點研究中國人種肺癌發(fā)生過程及凋亡信號通路中特異靶點，建立肺癌 TNM＋分子生物學(xué)預(yù)后信息個體化生物學(xué)特征評估體系。腫瘤細胞膜表面的微環(huán)境 變化與 MTMMP 影響腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)系。 （ 3） 侵襲與轉(zhuǎn)移機理 ① 膜型金屬 蛋白酶（ MTMMP）在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中的功能結(jié)構(gòu)域的研究：確認錨定在腫瘤細胞膜上的 MTMMP 在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中的作用。 （ 2）早期篩查及高危人群鑒別 在環(huán)境暴露因素與遺傳因素交互作用研究基礎(chǔ)上，建立肺癌高危人群鑒別函數(shù)，從而確定哪些人群將從肺癌篩查中真正獲益。 ② 從人群的分子流 行病學(xué)研究出發(fā)，以“正常人－癌前病變－肺癌”三組人群為研究對象，在多環(huán)境因素、多基因、多階段作用模式下，研究有關(guān)致癌物代謝解毒、 DNA 損傷修復(fù)和信號傳導(dǎo)等環(huán)境應(yīng)答基因的遺傳多態(tài)性。 支氣管肺癌 通過建立中國人的肺癌 腫瘤資源庫， 研究肺癌的發(fā)病、侵襲與轉(zhuǎn)移機理， 尋三、實驗室研究方向、內(nèi)容 25 找肺癌分子生物學(xué)預(yù)后信息及個體化生物學(xué)特征， 建立 對肺癌的早期診斷、高危人群的篩查、靶向治療 方法 。 （ 3） 人群防治 ① 繼續(xù) 進行 COPD 社區(qū)防治研究 ，初步建立適合我國國情的社區(qū)人群防治規(guī)范 ；系統(tǒng)觀察長期社區(qū)綜合防治 COPD 的效果。 ② 進行 以膈肌肌電觸發(fā)調(diào)控呼吸機的裝置 研究， 用一個比氣流、壓力變化更敏感的膈肌肌電觸發(fā)呼吸機送氣，開展膈肌肌電作為脫機指標的研究 ，繼續(xù) 開展呼吸肌功能研究 ，這些工作將極大地提高重癥 COPD 呼吸衰竭的救治水平。探討用特異的 TRPC siRNA 抑制慢性低氧促進 TRPC 的表達，從而抑制遠端肺動脈平滑肌細胞的 Ca2+內(nèi)流和CCE 的可能性與機理。觀察鈣池操縱性鈣通道拮抗劑是否能抑 制慢性低氧造成的遠端肺動脈平滑肌細胞 內(nèi)Ca2+濃度 和 CCE，以及是否能夠抑制離體肺的血管抵抗。 ② 研究香煙內(nèi)主要有害成分苯并芘及脂質(zhì)過氧化主要代謝產(chǎn)物 4HNE 對 γGCS 的作用機制 ； 探討 γ GCS 對 腺病毒放大吸煙所致的肺部炎癥的分子及其信三、 實驗室研究方向、內(nèi)容 24 號轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑； γGCS 表達或功能失調(diào) 在內(nèi)源性 腎上腺糖皮質(zhì)激素抗炎機制障礙中的可能作用與機理。 （ 1）發(fā)病機制 ① 系統(tǒng)分析體內(nèi)主要抗氧化物質(zhì) GSH 及其合成關(guān)鍵酶 γGCS 的上游調(diào)控序列基因。 慢性阻塞性肺疾病 從 肺內(nèi)氧化與抗氧化的失衡 為切入點 ， 研究 COPD 的發(fā)病機制， 為臨床尋找有效治療 COPD 方法 奠定理論 基礎(chǔ) 。 ②克隆與分析我國不同地區(qū)主要變應(yīng)原基因，開展重組變應(yīng)原疫苗、塵螨納米疫苗及新型工程乳酸菌塵螨疫苗的研制。研制便攜式咳嗽監(jiān)測儀，為咳嗽病因診斷、病情嚴重程度、療效判斷等方面的提供客觀依據(jù)。 （ 3） 慢性咳嗽的發(fā)病機制與病因診斷 ①神經(jīng)源性炎癥是胃食管反流性咳嗽、感染后咳嗽等慢性咳嗽的一個重要機制，研究氣道神經(jīng)肽的合成、釋放、分解代謝及調(diào)控機制，在此基礎(chǔ)上研制高選擇性、高親和力神經(jīng)肽的抑制劑 。 ④ 通過比較 EB與哮喘氣道炎癥 的差異 ，尋找氣道高反應(yīng)性相關(guān)的靶分子 。 ② 在已經(jīng)建立的 α 肌動蛋白啟動子驅(qū)動的位點重組酶轉(zhuǎn)基因打靶小鼠的基礎(chǔ)上，研究非經(jīng)典的 Smad信號途徑在 Th1炎癥介導(dǎo)的氣道重塑發(fā)生發(fā)展中的作用和地位，發(fā)現(xiàn)與鑒定可能作為控制重構(gòu)藥物靶點的信號分子節(jié)點及其阻斷劑 。 （ 2）支氣管哮喘氣道高反應(yīng)的炎癥與結(jié)構(gòu)細胞重構(gòu)機制 模擬天然變應(yīng)原慢性呼吸道暴露，研究慢性變應(yīng)原暴露介導(dǎo)的氣道變應(yīng)性炎癥的免疫病理學(xué)機制及結(jié)構(gòu)細胞重構(gòu)機制 ，探討 氣道 高反應(yīng)性的 相關(guān)靶蛋白 ，為支氣管哮喘的早期治療奠定理論基礎(chǔ) 。研究神經(jīng)源性炎癥在慢性咳嗽中的作用及調(diào)控，在此基礎(chǔ)上研制與合成小分子抑制劑。 支氣管哮喘與慢性咳嗽 在流行病學(xué)調(diào) 查的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)研究變應(yīng)原介導(dǎo)的氣道變應(yīng)性炎癥的發(fā)生、發(fā)展與轉(zhuǎn)歸的免疫調(diào)節(jié)機制，研究與開發(fā)具有我國特色和具有自主知識產(chǎn)權(quán)的標準變應(yīng)原診斷試劑、標準變應(yīng)原疫苗、重組變應(yīng)原疫苗及其它生物制劑。系三、 實驗室研究方向、內(nèi)容 22 統(tǒng)闡明早期應(yīng)用無創(chuàng)正壓通氣對 ALI/ARDS 肺的氧合功能、氣管插管率、病死率和并發(fā)癥的影響。 （ 7）不明原因重癥肺炎的監(jiān)測程序及治療 建立一個簡單有效的程序?qū)Σ幻髟虬l(fā)熱和重癥肺炎進行監(jiān)測，以達到早期診斷、早期隔離、早期治療的目的。 （ 6）新型治療藥物和生物制劑 設(shè)計并合成針對高致病性禽流感（ H5N1）、流感和 SARS病毒基因序列的系列 siRNA，在細胞水平篩選出能夠高效抑制相應(yīng)病毒復(fù)制的 siRNA。研究腺病毒重組流感基因工程疫苗 。近年來流感病毒反向遺傳技術(shù)的成熟為流感疫苗的研制打開了新的局面。以 SARS、禽流感、非發(fā)酵菌為對象，研究實時 PCR及基因 芯片診斷方法，以達到高通量篩查不明原因重癥肺炎的目的。 用抑制消減雜交技術(shù)結(jié)合基因芯片技術(shù)研究非發(fā)酵菌泛耐株的耐藥性獲得對致病性的影響。 （ 2）病毒性重癥肺炎 繼發(fā)非發(fā)酵菌感染的耐藥機制 研究重癥肺炎相關(guān)細胞因子對宿主繼發(fā)非發(fā)酵菌（銅綠假單胞菌為代表）感三、實驗室研究方向、內(nèi)容 21 染易感性的影響。建立不明原因重癥肺炎的監(jiān)測程序，及時發(fā)現(xiàn)突發(fā)性重大呼吸系統(tǒng)傳染病。建立反向 遺傳技術(shù)平臺，研制新型流感 /禽流感疫苗。根據(jù)國家呼吸疾病防治的戰(zhàn)略需求和學(xué)科發(fā)展趨勢，結(jié)合實驗室優(yōu)勢、特色和我國呼吸病學(xué)發(fā)展的現(xiàn)狀，整合為下列四大研究方向。三、 實驗室研究方向、內(nèi)容 20 三、 實驗室研究方向、主要研究內(nèi)容 呼吸系統(tǒng)疾病十分常見且危害性極大，但我國在該方面的研究工作 仍然滯后于經(jīng)濟社會的發(fā)展和人們醫(yī)療保健的需求， 迫切需要進行深入系統(tǒng)的研究，為臨床防治呼吸系統(tǒng)疾病提供支持。由于肺癌 最終僅在 10?15%的吸煙者中發(fā)生，此部分人是化學(xué)預(yù)防的最大受益者，但是如何鑒別這類高風險人還沒有很好的方法。 應(yīng)用天然或人工合成的化合物去阻斷 、 逆轉(zhuǎn)或預(yù)防腫瘤發(fā)生，即所謂的腫瘤的化學(xué)預(yù)防，可能是一項有效的措施?；蚝偷鞍踪|(zhì)表達圖可以鑒別新的分子靶位，并通過預(yù)測治療反應(yīng)性或預(yù)后的鑒別圖改善患者預(yù)后。 基因組及蛋白質(zhì)組學(xué)可以用于確定腫瘤的基因組或 /和蛋白質(zhì)組學(xué)圖與正常組織或不同于其它組織的差異