【正文】 按照驗(yàn)證慣例，確認(rèn)過(guò)程按慣例包括設(shè)計(jì)評(píng)審或設(shè)計(jì)確認(rèn)（ DQ）、安裝確認(rèn)（ IQ）、運(yùn)行確認(rèn)（ OP）以及性能確認(rèn)（ PQ）。純化水和注射用水（包括清潔蒸汽）是兩個(gè)獨(dú)立的系統(tǒng)，應(yīng)單獨(dú)運(yùn)行。經(jīng)過(guò)確認(rèn)證明水系統(tǒng)在已有的或未來(lái)的操作情況下，工藝用水的質(zhì)量與預(yù)期設(shè)計(jì)相一致。依據(jù)這個(gè)能力制定合適的管理標(biāo)準(zhǔn)（內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)）和規(guī)程，并圍繞和維護(hù)這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行管理活動(dòng)。采用過(guò)熱水滅菌時(shí)，當(dāng)進(jìn)入回水換熱器的注射用水溫度達(dá)到滅菌溫度 121℃時(shí)，開(kāi)始計(jì)時(shí)滅菌。循環(huán)系統(tǒng)純蒸汽滅菌量消耗很大，需要一臺(tái)專(zhuān)用的純蒸汽發(fā)生器對(duì)其提供熱源。但使用純蒸汽滅菌應(yīng)注意各使用點(diǎn) U 形管彎下面純蒸汽產(chǎn)生的冷凝水的處理及滅菌溫度的保證。 組成細(xì)胞的蛋白質(zhì)分子的功能取決于它的特殊結(jié)構(gòu)，在一定高溫條件下受熱時(shí)，蛋白質(zhì)分子內(nèi)氫鍵發(fā)生斷裂影響了分子空間構(gòu)型的重排，從而導(dǎo)致微生物的死亡。以上是對(duì)于水流速度不超過(guò) 250L/h 而言，這種流速下的紫外線(xiàn)有效滅菌水層厚度不應(yīng)超過(guò) 。 cm（ 25℃）；用紫外線(xiàn)殺滅水中的細(xì)菌時(shí)，水層的厚度同滅菌效果有很大關(guān)系。 紫外線(xiàn)殺菌裝置的電氣設(shè)施包括 電源顯示、電壓指示、燈管顯示、事故報(bào)警、石英計(jì)時(shí)器及開(kāi)關(guān)等。紫外線(xiàn)的燈管是石英套管。為保證殺菌效果，要求其紫外線(xiàn)量大于 3000μ W其圓筒內(nèi)壁要求有很高的光潔度，要求其對(duì)紫外線(xiàn)的反射率為 85%左右。 紫外線(xiàn)殺菌裝置由外筒、殺菌燈、石英套管及電氣設(shè)施等組成。 （ 3） 能適用于各種水的流量下使用、操作簡(jiǎn)單，使用方便，只需定期地清洗石英玻璃套管即可。紫外線(xiàn)滅菌的特點(diǎn)如下： （ 1） 紫外殺菌速度快、效率高、效果好，一般經(jīng) 3KW 的紫外線(xiàn)照射10s 后，對(duì)水中大腸桿菌的去除率為 98%左右。通過(guò)臭 氧與水混合制備一定濃度的臭氧水，并在系統(tǒng)內(nèi)連續(xù)循環(huán)一定時(shí)間，達(dá)到系統(tǒng)消毒效果，臭氧濃度與循環(huán)時(shí)間就臭氧殘留考察需要在系統(tǒng)驗(yàn)證過(guò)程中進(jìn)行確定。產(chǎn)生臭氧的方法是用干燥空氣或干燥氧氣作原料，通過(guò)放電制得。 臭氧是氧的同素異構(gòu)體，具有特殊刺激性氣味，微溶于水，其分子由3 個(gè)氧原子組成，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，常溫、常壓下分子結(jié)構(gòu)自行分解為氧（ O2）和單個(gè)氧原子（ O）。 巴氏消毒器所采用的設(shè)備較簡(jiǎn)單，通常使用熱交換器，以蒸汽或電加熱作為熱源，消毒的介質(zhì)則是系統(tǒng)中的純化水本身；也可以直接將貯罐中的純化水加熱（通過(guò)夾套 ）作為消毒器。 （二） 水系統(tǒng)消毒方式 制藥用水系統(tǒng)中，微生物的控制是通過(guò)對(duì)水處理設(shè)備和分配系統(tǒng)管道的消毒滅菌來(lái)達(dá)到的，目的是將水的微生物數(shù)量控制在標(biāo)準(zhǔn)之內(nèi)。 時(shí)，應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的確認(rèn)和驗(yàn)征合格后才能正式生產(chǎn)運(yùn)行。避免出現(xiàn)過(guò)長(zhǎng)盲管或在管路中出現(xiàn)死角；管道應(yīng)有傾斜度以便排空；常溫分配系統(tǒng)的管道應(yīng)與鄰近的熱管分開(kāi)。在系統(tǒng)確認(rèn)過(guò)程中，該流速應(yīng)被檢查確認(rèn)，并且通過(guò)監(jiān)測(cè)確保性能正常。 ，且其材料應(yīng)適合熱力消毒要求。如果由于所用水處理工藝或者用水溫度的要求，需要較低的溫度，則應(yīng)采取特別措施防止微生物的侵入和繁殖。 五、 制藥用水系統(tǒng)的微生物負(fù)荷控制和消毒 純化水、注射用水的水處理設(shè)備、儲(chǔ)存和分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)應(yīng)有效控制微生物繁殖，同時(shí)應(yīng)配備對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行消毒或滅菌的設(shè)施設(shè)備，在系統(tǒng)確認(rèn)及驗(yàn)證過(guò)程中應(yīng)對(duì)上述設(shè)備進(jìn)行確認(rèn)和驗(yàn)證。在蒸餾柱中產(chǎn)生的蒸汽進(jìn)入分離柱時(shí)，因柱的影響蒸汽速度下降，水珠的沉降，降低了污染，但純蒸汽仍保持在設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)。工業(yè)蒸汽或過(guò)熱水加熱至蒸發(fā)溫度。常見(jiàn)的純蒸汽發(fā)生器如圖 250 所示。 純蒸汽發(fā)生器的基本原理是重力分離。 （三） 純蒸汽的制備 國(guó)際上通常用“ clean steam”（潔凈蒸汽）和“ pure steam”（純蒸汽）兩個(gè)不同英文短語(yǔ)來(lái)表示純蒸汽，在美國(guó)，則有純化水蒸汽（ USP Purified Water steam）的提法。隨著純蒸汽的產(chǎn)生， D100 中電導(dǎo)上升，濃水須同時(shí)排放。靜壓柱 /罐中的 WFI 由泵 P100 增壓，經(jīng) E101 通過(guò) PV1008 送往使用點(diǎn)。冷凝的蒸汽即 WFI 和不凝性氣體的混合物，進(jìn)入 S100 靜壓柱 /罐， S100 的作用如一個(gè) WFI 的收集器。純蒸汽由容積式壓縮機(jī)（圓形突出物） C100 機(jī)吸入，在主冷凝器內(nèi)壓縮，使溫度為 125℃ ~130℃。純蒸汽上升，含細(xì)菌內(nèi)毒素及雜質(zhì)的水珠沉降，實(shí)現(xiàn)分離。 E103 同時(shí)作為氣 水分離器，管內(nèi)蒸汽冷卻成水，返回靜壓柱，不凝性氣體則排放。 ② 蒸汽 壓縮式蒸餾水機(jī)流程說(shuō)明 如圖 249 所示，軟水或去離子水分別經(jīng)逆流的板式換熱器 E101（蒸餾水）及 E102（廢水排放）加熱至約 80℃。由于潛在熱是再循環(huán)的，沒(méi)必要像單效或多效系統(tǒng)中一樣需要 一個(gè)獨(dú)立的冷凝器。更多的水被煮開(kāi)，生成更多蒸汽，從而重復(fù)著這個(gè)過(guò)程。較高能蒸汽排回至蒸發(fā)器 /冷凝器容器。生成的蒸汽經(jīng)過(guò)脫離、隔離器，進(jìn)入壓縮機(jī)。蒸汽壓縮工藝與機(jī)械制冷循環(huán)的工作原理相似。水平設(shè)計(jì)通常為強(qiáng)迫循環(huán)式（配置再循環(huán)泵與噴管），而垂直 設(shè)計(jì)為自然循環(huán)式。高能蒸汽排回至蒸發(fā)器 /冷凝器容器，在持續(xù)性循環(huán)中生成更多的蒸汽。 （ 2） 蒸汽壓縮式蒸餾水機(jī) ① 工作原理 蒸汽壓縮式 蒸餾水機(jī)使用一種不同技術(shù)可產(chǎn)生相似質(zhì)量的水。由于該段的蒸發(fā)及冷凝過(guò)程，僅僅在第一效應(yīng)需要外源的加熱。進(jìn)水電導(dǎo)高于設(shè)定值時(shí)，蒸餾水機(jī)停止運(yùn)行；產(chǎn)水電導(dǎo)超標(biāo)時(shí)，自動(dòng)排放。五號(hào)柱下部設(shè)母液排放；廢氣排放口設(shè)在冷凝器上部。一、二號(hào)柱結(jié)構(gòu)相同，中心管不通水。各柱間溫度一次降低 10℃，一號(hào)柱以工業(yè)蒸汽為熱源，其他柱均以前一柱的純蒸汽為熱源。進(jìn)水壓力位。進(jìn)水在汽化過(guò)程中使純蒸汽快速上升，通過(guò)頂部的純蒸汽出口進(jìn)入二號(hào)蒸餾柱。進(jìn)水貯罐在柱的頂部，進(jìn)水在蒸發(fā)管的內(nèi)表面蒸 發(fā)。純蒸汽則升至柱的頂部。高壓下進(jìn)水通過(guò)小孔噴入蒸發(fā)管的水形成水膜，促進(jìn)了進(jìn)水的升溫及蒸發(fā)，獲得高的純蒸汽氣流速度。柱的結(jié)構(gòu)基本相同。 ② 多 效式蒸餾水機(jī)流程說(shuō)明 圖 248 多效式蒸餾水機(jī)共有 5 個(gè)蒸餾柱，一號(hào)柱采用雙端板管式蒸發(fā)器（ Double Tube Sheet），以確保工業(yè)蒸汽與純蒸汽及供水系統(tǒng)之間無(wú)滲漏。蒸汽所夾帶的微粒、細(xì)菌內(nèi)毒素等雜質(zhì)的小水珠下沉，高溫的純蒸汽則上升，成為通往下一柱的熱源。多效式蒸餾水機(jī)氣水螺旋分離裝置如圖 247所示。蒸汽脫離水，留下溶解顆、非揮發(fā)性物質(zhì)及高分子量雜質(zhì)。 （ 1） 多效式蒸餾水機(jī) ① 工作原 理 多效式蒸餾水機(jī)通過(guò)相位的改變來(lái)隔離化學(xué)及微生物物質(zhì)從而使水得到進(jìn)一步的凈化。 （ TOC）。 多效式蒸餾水機(jī)和蒸汽 壓縮式蒸餾水機(jī)的相同點(diǎn)： ，使水生成氣相，達(dá)到與雜質(zhì)分開(kāi)的目的。 制藥企業(yè)目前通常使用多效式蒸餾水機(jī)或蒸汽壓縮式蒸餾水機(jī)來(lái)制備注射用水。設(shè)備開(kāi)始運(yùn)行時(shí)最初蒸餾出的水應(yīng)丟棄。與純化水相比，注射用水提高了微生物限度要 求，有純化水的 100cfu/mL 提高到 10cfu/mL，同時(shí)要求控制注射用水的細(xì)菌內(nèi)毒素及總有機(jī)碳含量。 流程適應(yīng)配制在間歇用水的工藝使用點(diǎn)，若為連續(xù)使用冷水，如圖 246 所 示的洗設(shè)備使用點(diǎn)，則采用換熱器冷卻水管道不循環(huán)的方式，考慮到這種方式盲管太長(zhǎng)，應(yīng)設(shè)置單獨(dú)的純蒸汽滅菌管道。 WFI 換熱器的設(shè)置安裝在滿(mǎn)足溫度和用水量的基礎(chǔ)上，主要從用水點(diǎn)防污染角度考慮，圖 244 為 典型的注射用水使用點(diǎn)換熱器防止冷卻水污染設(shè)計(jì)。在系統(tǒng)確認(rèn)過(guò)程中，應(yīng)證明該冷卻 過(guò)程和時(shí)間符合驗(yàn)證確認(rèn)的條件要求。 如果使用了換熱器，則應(yīng)將其安裝在系統(tǒng)中連續(xù)循環(huán)的回路或支路中，以避免系統(tǒng)中形成死水。當(dāng)管板發(fā)生晶間腐蝕產(chǎn)生泄流時(shí)，換熱介質(zhì)就從縫隙流到外面，不會(huì)與工藝用水發(fā)生交叉污染。 （ 2） 換熱器結(jié)構(gòu)形成的選擇 工藝用水系統(tǒng)要求使用雙端管板式或雙層板式的換熱器，尤其是注射用水換熱器（ 包括低水溫使用點(diǎn)）應(yīng)采用雙端板式結(jié)構(gòu)的殼管式換 熱器，以避免冷卻水含有的細(xì)菌內(nèi)毒素污染。 管道應(yīng)清晰標(biāo)志工藝用水種類(lèi)及流向。這類(lèi)過(guò)濾器很可能會(huì)掩蓋系統(tǒng)內(nèi)部的污染。按照 ASME BPE2021， SD 建議， L/D 盡可能控制在 2： 1 效果最好，因此，多數(shù)企業(yè)認(rèn)為在系統(tǒng)設(shè)計(jì)時(shí)，采用 L/D＜ 2 比較合適。因?yàn)?，水的滯留有利于生物膜的形成，并造成微生物的污染。?guó)內(nèi)外 GMP 認(rèn)證檢查中，一般掌握的判斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí) L/D 小于 6。在技術(shù)文獻(xiàn)中，經(jīng)?？煽吹?WFI 循環(huán)主管與支管之比 L/D 等于 6 或 3，通常 L/D 的數(shù)值如圖 242 所示。 根據(jù)管路中變徑位置的不同選擇變徑方式，如泵出口通常選擇同心變徑，偏心 變徑會(huì)造 成壓力損失；對(duì)于管路上應(yīng)區(qū)分管路內(nèi)液體向上或向下走向，上平偏心變徑是為避免變徑處憋氣，下平偏心變徑是為避免變徑處存水，管路變徑時(shí)應(yīng)選擇偏心變徑，不宜選擇同心變徑，管路安裝時(shí)應(yīng)避免變徑管路存在死角。這個(gè)要求應(yīng)作為設(shè)計(jì)參數(shù)確定在系統(tǒng)中。 （ 3） 配管設(shè)計(jì)中應(yīng)為水平管道考慮適當(dāng)?shù)钠露?，以利于管道的排水? 美國(guó)藥典對(duì)制藥用水系統(tǒng)中的水流狀態(tài)提出了明確的要求，希望工藝用水處于 “湍流狀態(tài) ”下流動(dòng)，基于 ISPE 的建議，循環(huán)回水流速 v＞，通常情況下， WFI 系統(tǒng)建議流速 。這類(lèi)過(guò)濾器很可能會(huì)掩蓋系統(tǒng)內(nèi)部的污染。純化水及注射用水系統(tǒng)中對(duì)管路分配系統(tǒng)的基本要求： （ 1） 采用 316L 不銹鋼管材內(nèi)壁電拋光并做鈍化處理，管道采用熱熔式氬弧焊焊接，或者采用衛(wèi)生夾頭分段連接；閥門(mén)采用不銹鋼聚四氟乙烯隔膜閥。 管路分配系 統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮到水在管道中能連續(xù)循環(huán)，并能定期清潔和消毒。計(jì)算值及循環(huán)泵的性能數(shù)據(jù)須記錄在案作為系統(tǒng)設(shè)計(jì)指標(biāo)及安裝確認(rèn)的一部分。 （ 5） 循環(huán)泵的管道按照可以達(dá)到湍流的目的來(lái)設(shè)計(jì)其大小，即根據(jù)日常使用條件下，使用點(diǎn)最大量用水時(shí)回水的流速、溫度及管道直徑等因素在內(nèi)的湍流值（雷諾數(shù) Re）的計(jì)算。泵的形式應(yīng)無(wú)容積式氣隙，泵底最低處應(yīng)安裝排水閥將水排盡。 （ 2） 潤(rùn)滑劑采用純化水或注射用水本身。 工藝用水系統(tǒng)中對(duì)循環(huán)泵的設(shè)置應(yīng)著重考慮系統(tǒng)運(yùn)行過(guò)程中泵提供的壓力、流量和是否滋生微生物。 ⑤ 如果在貯罐上設(shè)置了安全閥和防爆膜以保護(hù)其免受過(guò)高壓力，這些裝置應(yīng)達(dá)到衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)。為了防止應(yīng)過(guò)濾器內(nèi)水的冷凝而引起過(guò)濾器堵塞或微生物生長(zhǎng)而污染貯罐，呼吸過(guò)濾器應(yīng)使用加熱方式，以保證濾器裝置能保持高于罐內(nèi)水溫 10℃ 以上；即股息過(guò)濾器應(yīng)始終保持非冷凝狀態(tài)，通常，呼吸過(guò)濾器安裝在具有電加熱外殼功能的非冷凝外殼里。 ③ 安裝呼吸過(guò)濾器，為使罐內(nèi)貯液量變化時(shí)保持罐內(nèi)處于常壓，需要在貯罐上安裝呼吸過(guò)濾器。 ② 貯罐的頂部空間是一個(gè)危險(xiǎn)的區(qū)域，頂部殘留的水滴和空氣能夠在易于微生物繁殖的溫度滋生微生物，所以在設(shè)計(jì)時(shí)水分配回路應(yīng)與噴淋球相連，同時(shí)噴淋球應(yīng)時(shí)時(shí)開(kāi)啟，能夠有效地浸濕罐頂及貯罐上段，使殘水處于流動(dòng)的狀態(tài)。 （ 3） 污染控制 貯罐設(shè)計(jì)應(yīng)考慮以下因素以便有效控制微生物生長(zhǎng)，避免貯水被污染。 貯罐的結(jié)構(gòu)如圖 241 所示：包括頂部的噴淋球、呼吸過(guò)濾器、水位探測(cè)裝置、貯罐外的保溫夾套。 （ 2） 貯罐的結(jié)構(gòu)和類(lèi)型 貯罐包括垂直式、臥式兩種。 ③ 在水處理系統(tǒng)設(shè)備發(fā)生故障或因系統(tǒng)消毒或再生而不能生產(chǎn)水時(shí)，可以提供短期的儲(chǔ)備容量。 （ 1） 貯罐的容量確定 藥品生產(chǎn)中， 工藝用水系統(tǒng)貯罐的容量取決于以下要求： ① 需要在制備系統(tǒng)設(shè)備恒定的制水能力和不同工藝過(guò)程潛在變化的用水需求之間提供一個(gè)適宜緩沖容量。 由孔徑為 1μm 的 PP 棒組合成的微孔過(guò)濾器，是為了去除經(jīng)上述處理后在純化水中殘留 的微小顆粒和離子交換裝置中所泄漏的破碎樹(shù)脂等，使出 水最終達(dá)到使用條件中對(duì)供水水質(zhì)的所用要求。 水系統(tǒng)的一級(jí)純化水泵應(yīng)設(shè)置高過(guò)熱保護(hù)器、壓力控制器、水量監(jiān)控器，以提高泵的壽命。反滲透主機(jī)的設(shè)計(jì)，反滲透基準(zhǔn)水溫為25℃ ，水的利用率應(yīng)達(dá)到 70%~75%，反滲透系統(tǒng)的總脫鹽率應(yīng)大于97%。清洗溶液的選擇應(yīng)根據(jù)所選用反滲透膜的特性要求選擇酸性、堿性或兩者并用的方式進(jìn)行清洗。 滲透主機(jī) 水系統(tǒng)反滲透主機(jī)的主要部分是反滲透膜組件，反滲透經(jīng)長(zhǎng)期運(yùn)行，在膜上濃水側(cè)會(huì)積累膠體、金屬氧化物、細(xì)菌、有機(jī)物、水垢等物質(zhì)，造 成膜污染，引起系統(tǒng)脫鹽率下降，出水量降低，壓差增大等問(wèn)題。加入合適的阻垢劑后可使?jié)馑畟?cè)污垢濃度積大于其平衡溶解度常數(shù)時(shí)不易結(jié)晶析出，從而避免損壞膜元件。 原水進(jìn)入反滲透系統(tǒng)之前，加入高效率的專(zhuān)用阻垢劑，可以防止反滲透濃水側(cè)在反滲透膜表面形成 CaCO MgCO3 、 MgSO4 、 CaSO4 、BaSO SrSO SiO2 等沉淀物影響反滲透裝置的正常運(yùn)行。高壓泵的性能應(yīng)穩(wěn)定可靠，以保證水系統(tǒng)穩(wěn)定地運(yùn)行。精濾通常是原水進(jìn)入反滲透前的最后一道處理工藝，作用是防止上一道過(guò)濾工序有可能存在泄漏，否則，部分固體微粒就會(huì)滲入反滲透膜中，使反滲透膜阻塞。分配管道應(yīng)能排空或沖洗，并能消毒。 生產(chǎn)飲用水的設(shè)備和系統(tǒng)應(yīng)該能夠被排空和消毒。應(yīng)特別注意控制機(jī)械過(guò)濾器、活性炭吸附設(shè)備和水軟化器的微生物 污染。目前尚無(wú)法規(guī)規(guī)定飲用水必須采用某類(lèi)原水進(jìn)行制備，根據(jù)企業(yè)所采用的原水的性質(zhì)選擇適宜的處理方法，原水經(jīng)過(guò)預(yù)處理應(yīng)達(dá)到飲用水的標(biāo)準(zhǔn)。這對(duì)防止反滲透表面結(jié)垢，提高反滲透的工作壽命和處理效果意義極大。 活性炭過(guò)濾器可有效去除水中殘留的氯，及粒徑較小的有機(jī)物，對(duì)二級(jí)反滲透膜起到保護(hù)作用，活性炭過(guò)濾器是有機(jī)物集中地，為防止細(xì)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素的污染，除要求