【文章內容簡介】 50~63 65 金黃色化膿小球菌（ Mierococcus pyrogense v. Aureus） 15 37 40 結核分支桿菌（ Mycobacterius tuberrhoeae） 30 37 42 淋病奈氏球菌（ Neisserie gonorzhoeae） 5 37 55 銅綠色假單胞菌（ Pseudomonas aeruginosa） 0 37 42 嗜熱鏈霉菌（ Streptomyces thermophilus） 20 40~45 53 黑曲霉（ A. niger） 7 30~39 47 灰綠葡 萄孢霉（ Botrytis nidulans） 0 15~25 35 尖鐮孢霉（ Fusarium oxysporium） 4 15~32 40 微生物 溫度范圍（ ℃ ） 最低 最適宜 最高 蘋果青霉（ Penicillium expansum） 0 25~27 30 酵母菌（ Saccharomyces sp.） 25~30 40 普通變形桿菌（ Proteus vnlgaris） 10 37 43 表 215 常見細菌的致死溫度與時間 細菌種類 致死溫度及時間 溫度（ ℃ ） 時間（ min） 傷寒沙門氏桿菌（ Salmonella typhi） 58 30 白喉棒狀桿菌（ Corynebacterium diphtheriae） 50 10 嗜熱乳桿菌（ ） 71 30 普通變形桿菌（ Proteus vnlgaris） 55 60 大腸桿菌（ Escherichia coli） 60 10 肺炎球菌（ Pneumonococcus pneumoniae） 56 5~7 維氏硝化桿菌（ Nitrobacter wunogradskyi） 50 5 黏質賽氏桿菌（ Serratia marcescens） 55 60 由表 21表 215 可以看出，微生物通常在 30℃ ~55℃ 之間適宜生長，在 65℃ ~75℃ 之間抑制生長，而在低于 10℃ 以下限制生長。微生物生長于繁殖主要依賴足夠的能量來源、足夠的有機碳源和其他要求的營養(yǎng)源。同時還需要氧的濃度、 pH 值和適宜的生長溫度等外在物理條件。因此，可通過下述措施和方法控制工藝用水系統內的微生物生長： （ 1） 正確設計、安裝和維護系統，系統使用的各種部件符合衛(wèi)生級別要求，避免制藥用水的二次污染，如系統所用材料的選擇、合理的安裝方式。 （ 2） 循環(huán)泵和 管路須按照可以使管路內水以湍流的形式在循環(huán)管路內循環(huán)，保證分配管路充滿工藝用水，并維持正壓。 （ 3） 設備和管道拋光和清潔，減少表面營養(yǎng)物質蓄積。 （ 4） 水系統經常性地排水、沖洗和消毒。例如：采用紫外燈、熱處理或臭氧注入等對系統進行消毒。 （ 5） 升高或降低工藝用水系統的溫度。 （三） 制藥用水系統材料和安裝方法 與制藥用水接觸的材料，包括管道、閥門、配件、密封件、隔膜以及儀器，其選擇應滿足下列要求： （ 1） 兼容性。應能夠耐受系統的使用溫度及化學消毒物質的腐蝕。 （ 2） 無浸出物。所有與制藥用水接觸的材料在系統使用溫度范圍內不應有浸出物 。 （ 3） 耐腐蝕。純水、高純水和注射用水在高溫下是高腐蝕性的物料。為了防止系統損壞，水杯污染，應選擇符合相關衛(wèi)生標準的材料。316L（低碳）不銹鋼、聚丙烯（ PP）和聚四氟乙烯（ PFA）。對新系統應盡量使用 304L 或 316L 不銹鋼材質。系統在初始安裝盒改動之后，應該進行鈍化。在加速鈍化時，應該先對系統進行徹底清洗，鈍化過程應有明確的書面規(guī)程。 （ 4） 內表面拋光。水在純化后，很容易受微生物污染；如果采用冷式儲存和分配系統，則很容易形成生物膜?？刹捎脵C械和電解拋光方法降低制藥用水系統內表面的粗糙度（ Ra），同時減少裂縫的產生 ，裂縫也是經常發(fā)生腐蝕的位置，電解拋光可提高不銹鋼材料表面的耐腐蝕性。內部的拋光應確保表面粗糙度的算術平均數不大于 （ Ra）。 對于工藝用水直接接觸的不銹鋼管材與管件，其內表面的精加工處理與系統的在線清洗的質量和時間由密切的聯系。一般來說，材料的表面粗糙度越小，系統清洗或在線清洗所用的時間也就越短，清洗的效果也越好。因此，對管道材料的內表面精加工的要求高低，對工藝用水系統的水質控制有著明顯的意義。定量的有機體在不同表面粗糙度情況下，與清洗時間和清洗效果的關系如圖 230 所示。 圖 230 中，三種 不同表面粗糙度的不銹鋼管材內表面均加入 100 萬個生物有機體，在同樣的清洗條件下，表面粗糙度打的不銹鋼（ ）經 30min 沖洗，材料表面生物有機體還維持在數千個的水平。表面粗糙度小的不銹鋼（ ）經 10min 沖洗，材料表面生物有機體降至個位數。可見，降低不銹鋼材料表面表面粗糙度，對工藝用水系統意義重大。 制藥用水系統常用閥門如圖 231 所示。生物化學制藥領域內，工藝用水系統中，無論是純化水或是注射用水系統，隔膜閥均是唯一可接受的衛(wèi)生級閥門。隔膜閥的結構如圖 232 所示。 （ 1） 閥門的開啟 與關閉零件是一塊隔膜。在制藥用水系統中，這個隔膜應具有衛(wèi)生、無毒、無析出物、不脫落、符合藥政管理部門要求（如美國的 FDA、中國的 SDA 等），這個隔膜夾在閥體和閥蓋之間。隔膜中間的突出部分固定在閥桿上。由于工藝用水根本不進入閥蓋內腔，因此隔膜閥的衛(wèi)生等級是最高的。 （ 2） 閥體設計中已經考慮了一個恰當的傾斜角度（如圖 233 所示），自身能夠排盡閥體中的殘余水。 （ 3） 閥門的隔膜片對于工藝用水的相容性好，其密封性能好，尤其是膜片具有良好的抗撓性，壽命長，無任何泄漏。隔膜的衛(wèi)生性能好，長期使用無析出、無污染，能夠耐受反復的 蒸汽在線滅菌的高溫處理。 （ 4） 閥體的衛(wèi)生級隔膜閥采用 316L 不銹鋼鍛造而成，而避免傳統閥體采用鑄造加工而難以達到高光潔度的要求；并且鍛件具有良好的可焊接性，易于表面拋光處理。這種制造工藝對微生物控制可有力地支持水系統的安裝。 （ 1）管路連接方式 首選的連接方式應為焊接。焊接方法多采用惰性氣體保護焊接 TIG。按照焊接操作的方式又可以將其分為手工 TIG 焊接和自動軌跡 TIG 焊接。自動軌道焊接應在受控狀態(tài)下進行。焊接過程應對操作工的資質進行確認、建立焊工檔案、焊接測試部件、焊接記錄、預定比例的焊接 部位的檢查，并根據情況對內表面 20%~100%進行檢查。軌道焊接時，應對每臺機器開始工作時取樣；只有在不可能軌道焊接的前提下才進行手工焊接。手工焊接時，應對每段直徑的起始端進行取樣。并且對內表面進行 100%檢查，必要時要經過 X 涉嫌探傷檢查。為方便以后的維修拆卸，可選擇快裝法蘭連接，最好選用衛(wèi)生級的傘葉法蘭。應注意快接法蘭件之間的墊片對工藝用水的適用性，避免墊片內雜質對水系統的污染，同時墊片的內徑應與管道內徑保持一致，并緊密連接，避免縫隙內微生物的滋生。 （ 2） 系統的清潔與鈍化 工藝用水系統在初始安裝和改動之后，應 對不銹鋼管道進行清洗、鈍化、消毒處理。操作程序可大致為循環(huán)與沖洗、堿液循環(huán)清洗、純化水沖洗、鈍化、純化水再次沖洗、排放、純蒸汽消毒等幾個步驟。 ① 純化水循環(huán)預沖洗：準備一個貯液罐和一臺水泵，與需鈍化的管道連成一個循環(huán)通路，在貯液罐中注入足夠的常溫去離子水，用水泵加以循環(huán)， 15min 后打開排水閥，邊循環(huán)邊排放，最好能裝一只流量計。 ② 堿液清洗：準備 NaOH 化學純試劑，加入熱水（溫度不低于70℃ ）配制成 1%（體積濃度）的堿液，用泵進行循環(huán)，時間不少于30min，然后排放。 ③ 沖洗：將純化水加入貯液罐，啟動水泵， 打開排水閥排放，直到各出口點水的電阻率與罐中水的電阻率一致，排放時間至少 30min。 ④ 鈍化：鈍化過程是將機械拋光后遺留下的游離鐵污染物去除的過程，這些污染物是潛在腐蝕點，如果不能除去最終結果是過早腐蝕（容易產生紅繡）。鈍化過程在不銹鋼管材的內表面形成一層致密的氧化層，爆出不銹鋼遠離氧化（腐蝕）。鈍化靠化學溶劑除去不銹鋼表面的外在鐵離子或鐵的成分，大多數用酸來去除表面污染物且不會影響不銹鋼本身。鈍化的標準參照 ASTM A380 與 ADTM A967 制定。設計鈍化規(guī)程時，三個主要變量需要考慮：時間（ 20min~2h）、溫度（從常溫到 70℃ ）和鈍化液的濃度（ 20%~50%硝酸）。通常應根據被鈍化對象的合金成分和加工工藝，選擇鈍化的參數（時間、溫度和濃度）。按照 ISPE 建議鈍化的材料通常是硝酸或檸檬酸。鈍化操作程序舉例： 8%的酸液，在 49℃ ~52℃ 溫度下循環(huán)60min 后排放。 3%氫氟酸（體積分數）、 20%硝酸（體積分數）、 77%純化水配制溶液，溶液溫度在 25℃ ~35℃ ，循環(huán)處理 10~20min，然后排放。 ⑤ 初始沖洗：用常溫純化水沖洗，時間不少于 5min。 ⑥ 最后沖洗：再次沖 洗，并進行監(jiān)測，通常通過流出液電導率的監(jiān)測和對系統進行目測檢查直到進、出口純化水的電阻率一致。 ⑦ 純蒸汽消毒：將清潔蒸汽通過整個不銹鋼管道系統，每個使用點至少沖洗 15min，上述清洗、鈍化、消毒過程及其參數應加以記錄。 工藝用水系統的保溫 ① 熱水系統的保溫 熱儲存和分配的水系統應該完全保溫絕熱以減少系統中冷點、節(jié)約能源和保護工作人員。保溫材料及護套應與環(huán)境相適應。好的外表面非常重要，特別是進入生產潔凈區(qū)域的管道。絕熱材料不能釋放纖維和顆粒，并耐受清潔。有時很難達到要求時，應縮短進入潔凈區(qū)域的管道長度，進入端 不設絕熱 保護。為避免工作人員接觸到熱的管道，應在管道周圍設立保護裝置。 ② 冷水系統的保溫 冷系統需要防凍保護，及防冷凝或防加熱，所以也需要絕熱保護。保溫材質的外表面應做好流向及水質的標示。 （四） 水系統貯存、分配方式設計 系統的設計方式取決于系統的大小、主要使用點的溫度要求等因素。 熱循環(huán)儲存系統 系統運行說明： ① 純化水持續(xù)保持在 70℃ 以上儲存和循環(huán)分配； ② 各工藝使用點為低溫的位置安裝熱交換器； ③ 需要安裝可將溫度控制在 80℃ ~95℃ 之間的熱消毒裝置。 （ 2） 儲存熱的純化水，并在 冷的環(huán)路系統中循環(huán)的系統 ① 通過驗證試驗或趨勢分析的數據，對系統進行定期熱水（ 80℃ ~95℃ ）消毒； ② 純化水儲存在 70℃ 以上的環(huán)境里，在 25℃ 以下的環(huán)境中循環(huán)； ③ 純化水經加熱至 70℃ 后再回到貯罐中儲存。 上述兩種純化水儲存、分配系統均應采用雙端板管式后雙層板式換熱器，換熱器的使用應避免對純化水的二次污染。 （ 3） 臭氧和紫外燈配合使用進行消毒的冷循環(huán)系統 ① 純化水儲存和分配在不大于 25℃ 的環(huán)境中。 ② 貯罐 上安裝臭氧消毒裝置，便于定期消毒使用。 ③ 在輸送泵后用紫外燈去除臭氧殘留。通過驗證數據確定，定期用臭氧對環(huán)路進行消毒。 因為臭氧和紫外燈配合使用的設計方式耗能低，所以為多數非無菌制劑及原料藥生產企業(yè)所采用。對使用臭氧的水系統，因為臭氧可以氧化產品，所以應控制生產用水臭氧的殘留，純化水循環(huán)系統中的紫外燈可以破壞臭氧，所以在攝像頭清潔消毒驗證過程中應關注臭氧水的消毒濃度、循環(huán)時間及消毒后臭氧殘留與紫外燈功效間的關系，日常監(jiān)測中記錄紫外燈使用時間，保證紫外燈功效，避免臭氧殘留對產品的影響。 國際 制藥工程協會 （ ISPE）對注射用水的儲存和分配建議采用下列三種循環(huán)模式： 熱儲存、熱循環(huán) 方式（經典的方式）。循環(huán)系統始終處于巴斯德消毒狀態(tài)，避免微生物生長繁殖。熱儲存、冷循環(huán)（ 4℃ ~10℃ ）方式。冷儲存、冷循環(huán)方式。 在生物制品、血液制品等工藝要求使用低溫水的特殊情況下，注射用水允許維持在低溫條件下儲存（ ＜ 4℃ ），此時要尤其注意循環(huán)管道的分配設計，因冷水循環(huán)不如熱水循環(huán)，能使工藝用水系統始終處于巴斯德消毒狀態(tài)下。 四、 典型制藥用水系統設計 （一） 純化水系統 制水系統制備及運行過程中還存在著內部污染。內部污染與制水系統的設計、選材、運行、維護、貯存、使用等因素密切相關。各種水處理設備可能成為微生物的內部污 染源，如原水中的微生物被吸附于活性炭、去離子樹脂、過濾膜和其他設備的表面上，形成生物膜，存活于生物膜中的微生物受到生物膜的保護，一般消毒劑對它不起作用。另一個內部污染源存在于分配系統里。微生物能在管道表面、閥門和其他區(qū)域生成菌落并在那里大量繁殖，形成生物膜，從而成為持久性的污染源，因此應結合企業(yè)的水質情況。國外一些企業(yè)對制水系統的設計有比較嚴格的標準。反滲透以其操作簡單、可靠性高、不產生二次污染等特點而得到了廣泛的應用。本節(jié)圍繞二級反滲透系統各單元特性進行介紹。典型純化水系統如圖 240所示。 一般原水貯罐應設置高、低水位電磁感應液位計，動態(tài)檢測水箱液位。在非低水位時仍具備原水泵、計量泵啟動的條件，水箱材料多采用非金屬如聚乙烯（ PE）。 可采用普通的離心泵，泵應設置過熱保護器、壓力控制器，以提高泵的壽命。為防止出現故障，泵還應設有自動報警系統。 、計量泵 假如原水水質濁度較高，通常運用精密計量泵進行自動加藥（加藥量由調試時確定），加入適量分子絮凝劑，使原水中的藻類、膠體、顆粒及部分有機物等凝聚為較大的顆粒以便后面的砂濾去