【正文】 疫苗菌苗生產(chǎn)、使用過程中發(fā)生問題，其處理決定以及如何實(shí)施。滅菌設(shè)備驗(yàn)證：包括滅菌時(shí)間、Fo值、壓力控制及記錄；不同時(shí)間、不同滅菌設(shè)備產(chǎn)品批號(hào)劃分；滅菌前后防止混淆的措施。1配制藥液到滅菌或除菌過濾的時(shí)間間隔、除菌過濾操作環(huán)境以及無菌藥液到分裝的轉(zhuǎn)運(yùn)方式、時(shí)間間隔；待凍干中間產(chǎn)品的滯留時(shí)間、無菌過濾器完整性試驗(yàn)；是否對(duì)待滅菌的中間產(chǎn)品污染菌總數(shù)（包括需氧菌和耐熱孢子）規(guī)定限度并遵照?qǐng)?zhí)行。疫苗生產(chǎn)用輔料使用符合國家標(biāo)準(zhǔn)的；尚無國家標(biāo)準(zhǔn)的，使用藥用級(jí)別的；使用無藥用級(jí)別的輔料應(yīng)與申報(bào)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)相一致，如變更應(yīng)備案。新增生產(chǎn)品種的工藝驗(yàn)證及相關(guān)文件的補(bǔ)充和完善情況；生產(chǎn)規(guī)模及其生產(chǎn)品種擴(kuò)增或調(diào)整與生產(chǎn)及檢驗(yàn)?zāi)芰?包括動(dòng)物房)是否匹配。藥品GMP認(rèn)證檢查提出缺陷項(xiàng)目的整改落實(shí)情況。1銷售記錄能夠全面、準(zhǔn)確反映每批藥品的去向，必要時(shí)能夠追查并及時(shí)全部收回。1無菌分裝環(huán)境、設(shè)備（單機(jī)、聯(lián)動(dòng)線及其生產(chǎn)廠家）、過程監(jiān)控等及其再驗(yàn)證；更換品種或批次的清潔方法、清潔劑或消毒劑選用標(biāo)準(zhǔn)、配制是否經(jīng)過除菌過濾；清潔劑或消毒劑所用容器及存放時(shí)間等是否能夠防止污染；同一操作區(qū)有兩臺(tái)或數(shù)臺(tái)分裝機(jī)同時(shí)生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào)劃分及防止混淆的措施。制水系統(tǒng)及其驗(yàn)證：⑴純化水、注射用水制備方法及系統(tǒng)運(yùn)行方式；⑵注射用水制備、儲(chǔ)存、分配、使用方式；⑶系統(tǒng)清潔、消毒方法、消毒周期、驗(yàn)證周期及其確定依據(jù)、執(zhí)行情況。物料供應(yīng)商審計(jì)，包括選擇原則、審計(jì)內(nèi)容、實(shí)地考核周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)、審計(jì)人員資格、批準(zhǔn)及變更供應(yīng)商的審批程序等是否能夠確保物料質(zhì)量；是否與物料供應(yīng)商簽定合同；物料驗(yàn)收、抽樣、檢驗(yàn)、發(fā)放標(biāo)準(zhǔn)、程序及其執(zhí)行情況。藥品GMP認(rèn)證檢查提出缺陷項(xiàng)目的整改落實(shí)情況。1銷售記錄能夠全面、準(zhǔn)確反映每批藥品的去向，必要時(shí)能夠追查并及時(shí)全部收回。更換品種或批次的清潔方法、清潔劑或消毒劑選用標(biāo)準(zhǔn)、配制是否經(jīng)過除菌過濾；清潔劑或消毒劑所用容器及存放時(shí)間等是否能夠防止污染；同一操作區(qū)有兩臺(tái)或數(shù)臺(tái)分裝機(jī)同時(shí)生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào)劃分及防止混淆的措施。制水系統(tǒng)及其驗(yàn)證：⑴純化水、注射用水制備方法及系統(tǒng)運(yùn)行方式；⑵注射用水制備、儲(chǔ)存、分配、使用方式；⑶系統(tǒng)清潔、消毒方法、消毒周期、驗(yàn)證周期及其確定依據(jù)、執(zhí)行情況。原料血漿的運(yùn)輸、溫度監(jiān)控及其記錄方式；是否使用國家批簽發(fā)的檢測試劑對(duì)每人份血漿復(fù)檢；原料血漿自采集至使用的時(shí)間；不合格原料血漿的處理方式；廢棄的原料血漿袋的處理方式。企業(yè)的組織機(jī)構(gòu)是否有變動(dòng)、是否能夠確保履行職責(zé)；企業(yè)負(fù)責(zé)人、藥品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制、物料管理負(fù)責(zé)人員是否保持相對(duì)穩(wěn)定，如變更是否具備相應(yīng)的資歷和能力。企業(yè)是否發(fā)生過違反《藥品管理法》及其它法律法規(guī)行為，省級(jí)藥品監(jiān)督管理局的處理意見或結(jié)果；本次檢查發(fā)現(xiàn)違法的具體行為。1質(zhì)量控制部門是否能夠按規(guī)定獨(dú)立履行職責(zé)；對(duì)物料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品實(shí)行全項(xiàng)檢驗(yàn)，如部分檢驗(yàn)，其確定原則；采用的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)符合法規(guī)要求；按程序如實(shí)出具檢驗(yàn)報(bào)告；按規(guī)定留樣及觀察；如有委托檢驗(yàn)，其被委托方資質(zhì)、協(xié)議及其執(zhí)行情況；1批記錄（生產(chǎn)、包裝、檢驗(yàn)）檢查要覆蓋企業(yè)常年生產(chǎn)所有品種，每類品種至少抽查3批記錄，不足3批的，全部檢查；重點(diǎn)檢查企業(yè)是否按照注冊(cè)處方、工藝規(guī)程及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織生產(chǎn)及檢驗(yàn)，生產(chǎn)過程的物料平衡、偏差處理及不合格品處理情況；批記錄內(nèi)容是否真實(shí)、數(shù)據(jù)完整，字跡清晰、具有可追溯性。更換品種或批次的清潔方法、清潔劑或消毒劑選用標(biāo)準(zhǔn)、配制是否經(jīng)過除菌過濾；清潔劑或消毒劑所用容器及存放時(shí)間等是否能夠防止污染；同一操作區(qū)有兩臺(tái)或數(shù)臺(tái)分裝機(jī)同時(shí)生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào)劃分及防止混淆的措施。制水系統(tǒng)及其驗(yàn)證：⑴純化水、注射用水制備方法及系統(tǒng)運(yùn)行方式；⑵注射用水制備、儲(chǔ)存、分配、使用方式；⑶系統(tǒng)清潔、消毒方法、消毒周期、驗(yàn)證周期及其確定依據(jù)、執(zhí)行情況。物料供應(yīng)商審計(jì)，包括選擇原則、審計(jì)內(nèi)容、實(shí)地考核周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)、審計(jì)人員資格、批準(zhǔn)及變更供應(yīng)商的審批程序等是否能夠確保物料質(zhì)量；如購用中藥飲片，其中藥材來源、產(chǎn)地是否有明確；是否與物料供應(yīng)商簽訂合同；物料驗(yàn)收、抽樣、檢驗(yàn)、發(fā)放標(biāo)準(zhǔn)、程序及其執(zhí)行情況。藥品GMP認(rèn)證檢查提出缺陷項(xiàng)目的整改落實(shí)情況。1委托生產(chǎn)或接受委托生產(chǎn)是否符合國家規(guī)定。不同時(shí)間、不同滅菌設(shè)備產(chǎn)品批號(hào)劃分及滅菌前后防止混淆的措施。1無菌分裝環(huán)境、設(shè)備（單機(jī)、聯(lián)動(dòng)線及其生產(chǎn)廠家）、過程監(jiān)控等及其再驗(yàn)證?？諝鈨艋到y(tǒng)的溫度、濕度、換氣次數(shù)、風(fēng)速、風(fēng)壓、自凈時(shí)間、塵埃粒子和微生物等控制標(biāo)準(zhǔn)、檢測周期、檢測結(jié)果出現(xiàn)偏差的處理措施；生產(chǎn)廠房及空氣凈化系統(tǒng)清潔消毒方法、消毒周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；高效過濾器更換標(biāo)準(zhǔn)、更換周期及其驗(yàn)證情況。生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉儲(chǔ)條件、檢測儀器等是否發(fā)生變更及其符合藥品GMP情況。（一）化學(xué)藥品注射劑GMP檢查要點(diǎn)根據(jù)藥品GMP原則要求，結(jié)合注射劑生產(chǎn)影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，提出化學(xué)藥品注射劑GMP跟蹤檢查要點(diǎn)，旨在督查企業(yè)質(zhì)量保證體系的變更情況和實(shí)際運(yùn)行狀態(tài)。每個(gè)劑型至少選擇3個(gè)品種，不足3個(gè)品種的全部檢查。國家藥品監(jiān)督管理局在收到局認(rèn)證中心審核意見之日起20個(gè)工作日內(nèi)，作出是否批準(zhǔn)的決定。 檢查中發(fā)現(xiàn)的不合格項(xiàng)目及提出的尚需完善的方面，須經(jīng)檢查組全體成員及被檢單位負(fù)責(zé)人簽字后，雙方各執(zhí)一份。 末次會(huì)議檢查組宣讀綜合評(píng)定結(jié)果。 檢查組須嚴(yán)格按照檢查方案對(duì)檢查項(xiàng)目進(jìn)行調(diào)查取證。 省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門可選派一名負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理的人員作為觀察員參加轄區(qū)藥品GMP認(rèn)證現(xiàn)場檢查。 局認(rèn)證中心負(fù)責(zé)將現(xiàn)場檢查通知書發(fā)至被檢查單位，并抄送其所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門、檢查組成員所在單位和局安全監(jiān)管司。 局認(rèn)證中心應(yīng)在申請(qǐng)資料接到之日起2O個(gè)工作日內(nèi)提出審查意見，并書面通知申請(qǐng)單位。認(rèn)證申請(qǐng)和資料審查 申請(qǐng)單位須向所在省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報(bào)送《藥品GMP認(rèn)證申請(qǐng)書》，并按《藥品GMP認(rèn)證管理辦法》的規(guī)定同時(shí)報(bào)送有關(guān)資料。簡要的說，GMP要求生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備良好的生產(chǎn)設(shè)備，合理的生產(chǎn)過程，完善的質(zhì)量管理和嚴(yán)格的檢測系統(tǒng)，確保最終產(chǎn)品的質(zhì)量（包括食品安全衛(wèi)生）符合法規(guī)要求。它是為把藥品生產(chǎn)過程中的不合格的危險(xiǎn)降低到最小而訂立的。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在有效期屆滿前 6 個(gè)月，重新申請(qǐng)藥品 GMP 認(rèn)證。國家藥品監(jiān)督管理局在收到局認(rèn)證中心審核意見之日起 20 個(gè)工作日內(nèi)，作出是否批準(zhǔn)的決定。 檢查中發(fā)現(xiàn)的不合格項(xiàng)目及提出的尚需完善的方面，須經(jīng)檢查組全體成員及被檢單位負(fù)責(zé)人簽字后，雙方各執(zhí)一份。 未次會(huì)議檢查組宣讀綜合評(píng)定結(jié)果。 檢查組須嚴(yán)格按照檢查方案對(duì)檢查項(xiàng)目進(jìn)行調(diào)查取證。 省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門可選派一名負(fù)責(zé)藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理的人員作為觀察員參加轄區(qū)藥品 GMP 認(rèn)證現(xiàn)場檢查。 局認(rèn)證中心負(fù)責(zé)將現(xiàn)場檢查通知書發(fā)至被檢查單位，并抄送其所在地省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門、檢查組成員所在單位和局安全監(jiān)管司。 局認(rèn)證中心應(yīng)在申請(qǐng)資料接到之日起 20 個(gè)工作日內(nèi)提出審查意見，并書面通知申請(qǐng)單位。、認(rèn)證申請(qǐng)和資料審查 申請(qǐng)單位須向所在省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報(bào)送《藥品 GMP 認(rèn)證申請(qǐng)書》，并按《藥品 GMP 認(rèn)證管理辦法》的規(guī)定同時(shí)報(bào)送有關(guān)資料。七、承諾時(shí)限：自受理之日起，115個(gè)工作日內(nèi)作出是否許可的決定。對(duì)審查合格的頒發(fā)《藥品GMP證書》。六、許可程序：（一）受理。（12）企業(yè)符合消防和環(huán)保要求的證明文件。（10）檢驗(yàn)儀器、儀表、量具、衡器校驗(yàn)情況；所有的生產(chǎn)、檢驗(yàn)用的、檢驗(yàn)儀器、儀表、量具、衡器進(jìn)行了校驗(yàn)，符合法定的標(biāo)準(zhǔn)并在有效期內(nèi)。設(shè)備安裝平面布置圖（包括更衣室、盥洗間、人流和物流通道、氣閘等，并標(biāo)明人、物流向和空氣潔凈度等級(jí)）。（7）生產(chǎn)車間概況。（3）企業(yè)組織機(jī)構(gòu)圖，要求注明各部門名稱、相互關(guān)系、部門負(fù)責(zé)人；組織結(jié)構(gòu)完整，部門職責(zé)明晰。（2）藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量管理自查情況。（7）固定資產(chǎn)和投資額計(jì)算單位：萬元。三資企業(yè)請(qǐng)注明投資外方的國別或港、澳、臺(tái)地區(qū)。（二）申報(bào)資料的具體要求：《藥品GMP認(rèn)證申請(qǐng)書》該表是申請(qǐng)人提出藥品GMP認(rèn)證申請(qǐng)的基本文件，同時(shí)也是藥監(jiān)部門對(duì)該申請(qǐng)進(jìn)行審批的依據(jù)，是藥品監(jiān)督管理部門對(duì)藥品GMP認(rèn)證申請(qǐng)進(jìn)行形式審查的重點(diǎn)，其填寫必須準(zhǔn)確、規(guī)范，并符合填表說明的要求。各項(xiàng)資料之間應(yīng)當(dāng)使用明顯的區(qū)分標(biāo)志，并標(biāo)明各項(xiàng)資料名稱或該項(xiàng)資料所在目錄中的序號(hào)。（十二）企業(yè)生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理文件目錄。其中對(duì)青霉素類、頭孢菌素類、避孕藥、激素類、抗腫瘤類、放射性藥品等的生產(chǎn)區(qū)域、空氣凈化系統(tǒng)及設(shè)備情況進(jìn)行重點(diǎn)描述），設(shè)備安裝平面布置圖（包括更衣室、盥洗間、人流和物流通道、氣閘等，并標(biāo)明人、物流向和空氣潔凈度等級(jí)）；空氣凈化系統(tǒng)的送風(fēng)、回風(fēng)、排風(fēng)平面布置圖。（五）企業(yè)負(fù)責(zé)人、部門負(fù)責(zé)人簡歷；依法經(jīng)過資格認(rèn)定的藥學(xué)及相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員、工程技術(shù)人員、技術(shù)工人登記表，并標(biāo)明所在部門及崗位；高、中、初級(jí)技術(shù)人員占全體員工的比例情況表。四、申請(qǐng)人提交申請(qǐng)資料目錄：（一）《藥品GMP認(rèn)證申請(qǐng)書》，同時(shí)附申請(qǐng)書電子文檔。三、軟、硬件變化情況（一）GMP文件變化情況根據(jù)藥典版式本的變更，公司對(duì)相關(guān)物料與產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及工藝規(guī)程進(jìn)行了修訂，同時(shí)根據(jù)GMP執(zhí)行過程中的實(shí)際情況，對(duì)GMP文件體系進(jìn)行了調(diào)整，完善了文件系統(tǒng)，規(guī)范管理流程，強(qiáng)化了對(duì)藥品生產(chǎn)全過程的控制，同時(shí)對(duì)各類文件按照一定的規(guī)則進(jìn)行了重新排序，方便了文件的檢索與查找。（十二）自檢公司制定了自檢管理制度，規(guī)定了自檢的范圍、周期以及參與人員。質(zhì)量管理部根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果定期監(jiān)測潔凈室的塵粒數(shù)的微生物數(shù)，評(píng)估主要物料供應(yīng)商質(zhì)量體系、審核不合格品處理程序、審核批記錄、并及時(shí)評(píng)價(jià)原料、中間產(chǎn)品及成品的質(zhì)量穩(wěn)定性。工藝用水根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果制定了檢驗(yàn)周期，并定期按時(shí)檢驗(yàn)。固體制劑在成型或者分裝前的混合工序、液體制劑在灌裝的混合工序劃定批次并編制批號(hào)，在生產(chǎn)過程中嚴(yán)格控制塵埃的產(chǎn)生與擴(kuò)散，并及時(shí)進(jìn)行清場、物料平衡檢查與批記錄的填寫，液體制劑的配制、過濾、灌封、滅菌等過程都在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)完成。XX年度進(jìn)行的驗(yàn)證有：（七）文件按照GMP要求，公司建立了GMP文件體系，其主要內(nèi)容包括廠房、設(shè)施、設(shè)備使用、維護(hù)、檢修管理制度與記錄，物料采購、驗(yàn)收、生產(chǎn)操作、檢驗(yàn)、發(fā)放、成品銷售和用戶投訴管理制度與記錄，不合格品管理、物料退庫和報(bào)廢、緊急情況處理管理制度與記錄，物料、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及檢驗(yàn)操作規(guī)程與批檢驗(yàn)記錄，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察計(jì)劃、原始數(shù)據(jù)和分析匯總報(bào)告，文件的起草、修訂、審查、批準(zhǔn)、撤銷、印制、分發(fā)、回收及保管管理制度，廠房、設(shè)備、人員衛(wèi)生管理制度與記錄，人員培訓(xùn)管理制與記錄。工作服按照生產(chǎn)操作與空氣潔凈度等級(jí)要求進(jìn)行選材，并有明顯的