【正文】 ★ 2023 年 6 月 28 日 BristolMyers Squibb利用細胞培養(yǎng)生產紫杉醇獲得總統(tǒng)綠色化學挑戰(zhàn)獎 。. 主要藥物產品 工藝類別 OH O 18 C 6 H 5 O O C 6 H 5 CONH C 6 H 5 COO CH 3 COO O OOCCH 3 HO OH 7 13 10 1 16 17 139。, ERBITUX? and Baraclude?, Glucophage174。, Reyataz174。XR, Sustiva174。, Plavix174。, TAXOL174。, Cefzil174。 (atazanavir sulfate)蛋白酶抑制劑抗 HIV/AIDS/1日 1次 . ERBITUX174。 (glyburide and metformin hydrochloride格列本脲鹽酸二甲雙胍 ). GLUCOPHAGE XR (metformin hydrochloride,二甲雙胍 Metformin ). ? 2023，購買 DuPont Pharmaceuticals Company for $ billion. SUSTIVA174。 (irbesartan厄貝沙坦 ), 抗血小板凝聚PLAVIX174。 (cefprozil,頭孢丙烯 )兒童耳感染 ? 1993,TAXOL174。 (carboplatin,卡鉑 )治療卵巢癌 ? 1990：建立 BristolMyers Squibb Co. ? 1991,VIDEX174。 MUTAMYCIN174。 重組人干擾素表達載體的構建 重組人干擾素的生產工藝 ? 1858, 美國海軍醫(yī)師 Edward Robinson Squibb (18191900) 在 Mexican War中藥品質量差 , 在紐約建立自己的制藥實驗室 ,被授權生產純藥物 . ? 1860, 為內戰(zhàn)聯(lián)軍提供藥物 .發(fā)明了 Squibb pannier—a pact wooden medicine chest[藥箱 ] about $100 ? 50多種藥 , 乙醚和氯仿 [麻醉 ],奎寧和 whiskey[瘧疾 ],草藥 [痢疾等 ] ? 1895 Squibb退休 ,由他孫子 Charles and Edward掌管 ,. Squibb Sons. ? 1905, 把公司賣給 Lowell M. Palmer and Theodore Weicker, 成為合資公司 Squibb ? 建立 The Squibb Institute for Medical Research [NJ] 研發(fā)抗生素 ? 1940,從英國得到 penicillium notatum 菌種 ,研發(fā)了深層發(fā)酵生產青霉素的工藝 . ? 1943, 建立世界最大青霉素生產廠 ,生產 penicillin in 15,000gallon tanks[NJ]. ? 1946, 成立 Squibb International,擴展到南美和歐洲 ,在墨西哥、意大利、阿根廷建廠 ? 1955， 收購 Lasker Award[發(fā)現(xiàn)了抗結核藥物 Nydrazid (isoniazid)] Squibb ? 1961， . Squibb Sons 上市了世界第一個電子牙刷 electronic toothbrush. ? 1990 150多種自動牙刷起源于該公司 ? 1967，進入腫瘤領域，研發(fā)了卵巢癌和白血病藥物 hydroxyurea ? 1971，在 Princeton[NJ]建立全球總部，擴大了研究所的設施 . ? 1975， Miguel A. Ondetti (on left) and David W. Cushman 創(chuàng)新了 CAPOTEN (captopril)174。 ?抗體工程：在基因水平對抗體結構進行改造的學科即 ， 通過原核微生物或昆蟲細胞表達抗體的功能部分 ， 制備嵌合抗體 ， 并對抗體改形 、 變小 ，完全人源化抗體 ， 這就是所謂的第三代抗體 。 ?通過離體培養(yǎng)就能產生單一抗體，即單克隆抗體，是第二代抗體。 由于含有多種抗原物質 ， 制得的抗體是多種抗體的混合物 。 ?食品類：紫草寧 、 花青素和香精等 。 ?1923： Carrel發(fā)明了卡士瓶培養(yǎng)法 ?1951： Earle等開發(fā)了培養(yǎng)基 ， 動物細胞培養(yǎng)技術開始形成 。 ?鏈霉素 、 金霉素 、 紅霉素等抗生素出現(xiàn) ， 抗生素成為制藥業(yè)的獨立門類 。文特研究所 2023 人工全合成細菌染色體 美國克雷格 OvertheCounter ? Benadryl。 (sertraline HCl)； ? Xalatan174。 Viagra174。(valdecoxib)； Celebrex174。建成投產，成為世界上青霉素最大生產商。 10 to 15 years ? The Scientist Magazine Top 30 Best Places to Work in Industry ? Fortune Magazine Global Top Companies for Leaders Eli Lilly Co ? 1849： 從父親借 2500USD，德裔美國人 Charles Pfizer and Charles Erhart開辦 Charles Pfizer and Company， 精細化學品業(yè)務 , 第一個產品 santonin[抗寄生蟲 ] ? 1862：酒石酸和酒石膏，用于化學和食品工業(yè) Pfizer ? 1880：生產檸檬酸 ? 1919：霉菌發(fā)酵大規(guī)模生產檸檬酸 ? 1928： Alexander Fleming 發(fā)現(xiàn)了青霉素 ? 1936： Richard Pasternack建立了合成 Vc工藝，成為最大供應 . ? 1941: 生產青霉素用于戰(zhàn)爭，對感染有良好療效 ? 青霉素很不穩(wěn)定，產量極低 ? 1944：深層罐發(fā)酵生產青霉素。 Net ine: $5,。 (tadalafil)他達拉非 . ? 2023,溶栓藥物 Effient(prasugrel)普拉格雷（混旋體） ， ? 2023，高血壓 Adcirca? (tadalafil) ? 2023，高血脂 Livalo174。(duloxetine)度洛西汀 . ? 2023, II型糖尿病藥物 Byetta174。 (teriparatide)特立帕肽 (重組人甲狀旁腺激素 ) , 2023，多動癥 Strattera174。 ? 骨質疏松藥物 Evista174。 ? 抗精神分裂癥藥物 Zyprexa174。 ? 1990s, 抗癌藥物 Gemzar174。 (human insulin rebinant) (1982), 生長素 Humatrope174。 cephalexin頭孢氨芐 and Kefzol174。 ? 只要是醫(yī)生能夠認可一種藥物，便能夠暢銷。 ? 1916，美國各地報紙上出現(xiàn)了阿司匹林的廣告，一盒阿司匹林的照片上方寫著一行大字：?拜耳。 ? 防止宿醉的最佳方法，飲酒后 4小時，當體內醋酸鹽水平達到峰值時，喝一杯咖啡并服用阿司匹林。 奧辛斯基教授 ,測試了小劑量純酒精對偏頭痛實驗鼠的影響 . ? 研究發(fā)現(xiàn)，?飲酒? 4小時后，實驗鼠頭痛發(fā)作。被拜耳視為阿司匹林繼解熱鎮(zhèn)痛、心臟病預防之后的第三個飛躍。 ? 由醫(yī)務工作者親自參加的研究 ,推動了心腦血管疾病預防的發(fā)展， ? 也標志著阿司匹林通過了研發(fā)階段最嚴格的考驗。中期研究結果便足夠證明，阿司匹林能使心肌梗死風險降低 44%，首次致死性心肌梗死發(fā)生率下降 66%，糖尿病人群首次心肌梗死發(fā)生率下降 61%。 ? 1950年代登載在美國醫(yī)學會雜志的阿司匹林廣告，上面有一系列文字特意保證阿司匹林不會影響心臟。 ? 服用水楊酸用于解熱鎮(zhèn)痛時，很多人會呼吸急促、心跳加速 ? 最早拜耳的實驗室里合成阿司匹林時，因為當時醫(yī)學總監(jiān)拿不準其對心臟的作用，在實驗室里停留了很久。 ? 從 1948年，利用阿司匹林治療病人，減少心臟病發(fā)病率。in39。并未 FDA批準。 ? 1971年，拜耳阿司匹林 +維生素 C的泡騰片問世； ? 1993年，拜耳阿司匹林腸溶片上市。它向 Sterling購買了在美國的部分商標權。生產治療頭皮屑和陽痿類藥物的公司 Sterling花了 530萬美元購買了拜耳在美國和加拿大的資產。 ? 最初以 250g的瓶裝粉末銷售，粉末每 1g裝入紙袋，發(fā)給患者。 ，一舉成名。口服水楊酸會導致刺激胃痛，出現(xiàn)小的穿孔。研發(fā)染料的副產品?對硝基苯?卻被拜耳人員轉化成為乙酰氧乙苯胺，非那西?。◤头桨⑺酒チ殖煞种唬?。 科爾柏開發(fā)了從煤焦油中直接提取水楊酸，而不是用柳樹提取水楊酸 ? 1885年德國化學家卡爾 由于毒性太大，對內臟的腐蝕性，不能內服。 ? 斯通牧師，選擇利用柳樹來退燒，理由就是在沼澤地。已應用百年，至今它仍是世界上應用最廣泛的解熱，鎮(zhèn)痛和抗炎藥，也是作為比較和評價其他藥物的標準制劑。(2)抗炎、抗風濕 (3)關節(jié)炎 。； Ciprobay174。/Cipro174。], 新染料 . ? 心血管藥物 , 抗皮膚真菌藥物，廣譜抗生素 ? By 1963 – 100年之后，雇員 80,000，銷售額 DM billion. ? 1966 第 1次經濟衰退，石油危機 (1973/74),頂點 (1980s). ? 數(shù)月內，基于石油的化學原料大幅度漲價 ? 擴展國外業(yè)務西歐和美國： 1974 收購 Cutter Laboratories Inc.， ? 1978收購 Miles Laboratories Inc.，奠定了在美國的藥物市場地位 ? 環(huán)境保護： In 1971 建立了歐洲最大的廢水處理廠 Bayer and Erd246。s foreign business activities abroad. ? United States and Latin America , Germany and Europe. ? In 1957 Bayer joined with Deutsche BP to found Erd246。 ? 遇到了志同道合的 Johann Friedrich Weskott，兩個人聯(lián)手。大規(guī)模工業(yè)化天然提取生產胰島素。 ? 中醫(yī)理論高水平研究總結： 《 黃帝內經 》 誕生 ? 藥學專著 《 神農本草經 》 ? 明朝 ,李時珍 ,本草綱目 制藥的里程碑 事件 ? 1793年 發(fā)表兩種樹皮的分析報告與研究金雞納和鴉片 ? 1780s 分離 植物酸 ? 1803 發(fā)現(xiàn)生物堿 ? 1817年 獲得嗎啡 ? 1820年 分離出奎寧 ,抗瘧疾 ? 1826年奎寧生產： 15萬公斤金雞納樹皮生產出 2600公斤硫酸奎寧 醫(yī)藥工業(yè)的開始 ? 17世紀草藥發(fā)現(xiàn)達到頂峰 美洲大陸發(fā)現(xiàn)金雞納、可可等的藥用 ? 18世紀 醫(yī)藥工業(yè)的興起 ? 許多抗感染、心血管、精神病、腫瘤藥物問世 ? 1928年 Fleming在長滿金葡菌的培養(yǎng)皿中分離出青霉菌株，大量產生 Penicillin, 被證明具有抗菌作用 ? 1940年代的吩噻嗪 合成抗組胺藥物 , 發(fā)現(xiàn)延長睡眠 ? 1950年合成安定藥氯丙嗪 ? 1960s進入半合成抗生素階段 ? 1980s進入基因工程制藥階段 ? 安全事故發(fā)生 ? 50年代 Stalinon 有機錫中毒 ? 60年代 Thalidomide 致畸 20世紀是世界醫(yī)藥發(fā)展高潮 藥物類型與生產技術的關系 藥物類型 舉例 生產技術 化學合成藥物 布洛芬、雷尼替丁、氧氟沙星 … 化學合成 生物合成藥物 重組人胰島素、重組人紅細胞生成素 … 生物技術 中藥 速效救心丸、復方丹參滴丸 … 分離提取 原料藥物 : 純度高 。 肝素鈉事件 ? 肝素鈉 （ Heparin Sodium ）：粘多糖硫酸酯 ? 抗凝血藥，近年證明還有降血脂作用 ? 由豬或牛的腸粘膜中提取。 ? 昆明倉庫被雨浸泡，藥品受到細菌污染。不良反應出現(xiàn)數(shù)百例，甚至死亡。 龍膽瀉肝丸，北京同仁堂等 200多家企業(yè)，含有關木通。 ? 假藥 糖脂寧膠囊：添加格列本脲化學藥 關木通事件 ? 馬兜鈴酸腎病 ? 1993年比利時，食用含廣防己的減肥丸， 1萬婦女嚴重腎病， 110人腎衰竭。 ? 德國 8000名，日本 1000名，全球 1萬人以上。 ? 每丸 15mg藥 ,服藥后 217人中毒，其中 100人死亡。 ? 持續(xù)頭痛、眩暈、嘔吐、腹痛、心動過緩、畏光、視乳頭水腫，甚至失明。 中藥摻西藥 ? 梅花 K事件： 2023年 8月，廣西半宙集團第三制藥廠，黃柏膠囊中毒，胃痛，嘔吐，乏力。 ? 1999年，英國報道類似事件。