【正文】 發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染 達(dá)到警戒限度、糾偏限度時(shí)應(yīng)按操作規(guī)程處理。 系統(tǒng)性能測(cè)試的風(fēng)險(xiǎn)控制 ? TOC測(cè)試的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn) ? ? ? ? 有機(jī)物污染、吸收二氧化碳均會(huì)影響測(cè)試結(jié)果； 取樣后立即測(cè)試； 使用的玻璃儀器嚴(yán)格清洗，用 TOC檢查用水最終漂洗； 最好進(jìn)行在線測(cè)試。 系統(tǒng)性能測(cè)試的風(fēng)險(xiǎn)控制 ? 取樣的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)：取樣容器注意防止污染 ? ? ? 化學(xué)試驗(yàn)用取樣容器：以 1升帶磨口塞的錐形瓶作為采 水樣容器，預(yù)先用洗滌劑洗凈，再用水充分沖洗干凈。 噴射死角 系統(tǒng)運(yùn)行測(cè)試的風(fēng)險(xiǎn)控制 ? 控制系統(tǒng)功能測(cè)試風(fēng)險(xiǎn)控制 ? ? ? ? ? 系統(tǒng)權(quán)限設(shè)置確認(rèn)； 各種控制功能需要確認(rèn)，如： 預(yù)處理不合格水的回流功能；制 備設(shè)備不合格水的排放 /回流功能； 儲(chǔ)罐高低液位報(bào)警功能； 系統(tǒng)運(yùn)行參數(shù)的在線監(jiān)控，如： 溫度、流速（流量）、壓力、電 導(dǎo)率、 PH值、 TOC等，需要按照 設(shè)計(jì)參數(shù)進(jìn)行確認(rèn)。 強(qiáng)大的沖擊力，清潔時(shí)間最短， 降低耗水量和清洗劑用量，同時(shí) 降低能顆粒會(huì)阻塞噴淋球耗。如電導(dǎo) 。如電導(dǎo) ，以 水源水質(zhì)特性及用水要求為依據(jù) ，應(yīng)考慮源水一年甚至數(shù)年的水 質(zhì)數(shù)據(jù) 。 系統(tǒng)安裝的風(fēng)險(xiǎn)控制 ? 系統(tǒng)清洗與鈍化 ? ? ? 預(yù)沖洗：純化水循環(huán)清洗大約 10min； 堿洗脫脂： 1%堿液（ 70℃ ）循環(huán)清洗約 12h； 鈍化： 8%的硝酸（化學(xué)純）溶液， 49～ 52℃ 循環(huán) 60min，并用純化水沖洗至中性。 系統(tǒng)安裝的風(fēng)險(xiǎn)控制 ? 普通取樣閥 隔膜取樣閥 取樣閥的結(jié)構(gòu)風(fēng)險(xiǎn) 不宜安裝過多的取樣閥門，防止帶來意外的污染 內(nèi)部靠螺紋進(jìn)行升 降，注意避免超過 3D 系統(tǒng)安裝的風(fēng)險(xiǎn)控制 ? 水泵的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn) ? ? 材質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)：泵體、葉輪材料就是 316L；所有與注射用水接觸的部 件，表面必須光滑，焊縫必須拋光的 316L材料，密封墊應(yīng)是無毒 無揮發(fā)的材料，如聚四氟乙烯或硅橡膠； 結(jié)構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)：宜選用半開式葉輪的離心泵、 泵殼，半開式葉輪既便于清洗， 又裝卸方便、衛(wèi)生。 系統(tǒng)安裝的風(fēng)險(xiǎn)控制 ? 閥門 截止閥 浮球閥 蝶閥 罐底閥 隔膜閥 截止閥 球閥 蝶閥 隔膜閥 放氣閥 系統(tǒng)安裝的風(fēng)險(xiǎn)控制 ? 閥門的結(jié)構(gòu)風(fēng)險(xiǎn) ? ? ? 普通球閥由于設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)會(huì)存在污染，如球體與閥體之 間的摩擦產(chǎn)生微粒，關(guān)閉時(shí)部分水被封閉在球體內(nèi)， 一般用于預(yù)處理系統(tǒng)； 純化水系統(tǒng)可以選用蝶閥，其結(jié)構(gòu)是由碟片的旋轉(zhuǎn)來 產(chǎn)生開閉，較球閥更能滿足工藝用水的衛(wèi)生要求； 注射用水系統(tǒng)一般要求采用隔膜閥，結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是其操 作系統(tǒng)不與工藝用水接觸，僅膜片接觸工藝用水，且 其材質(zhì)符合要求。 D=支管的直徑 閥的密封點(diǎn) 死水段 系統(tǒng)安裝的風(fēng)險(xiǎn)控制 ? T型閥 零死水段 系統(tǒng)安裝的風(fēng)險(xiǎn)控制 ? 呼吸器安裝的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn) ? ? ? ? 除菌級(jí)，防止外界空氣中粒子和微生物的污染； 為了防止冷凝水堵塞濾芯和冷凝水的污染，可以配置 電加熱； 安裝前需要進(jìn)行完整性檢測(cè)，拆卸后 再次進(jìn)行檢測(cè)，確保期間濾器出處于 完好狀態(tài)； 完整性檢測(cè)的方法：泡點(diǎn)測(cè)試、水侵 入試驗(yàn)。 ? 關(guān)注的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)： ? ? ? ? ? 焊接的管材應(yīng)由較好的同心度； 確定焊接參數(shù)，焊接樣品，焊樣需要留樣備查； 每個(gè)焊縫需要編號(hào)，制作軸測(cè)圖； 焊接記錄和焊接人員的資質(zhì)等施工文件需要保留； 惰性氣體保護(hù)效果； ? 焊縫需要進(jìn)行質(zhì)量檢查。 安裝前需要檢查材質(zhì)報(bào)告和材料上的爐號(hào)。如果使用點(diǎn)要求最低壓力， 那么，配水系統(tǒng)壓力控制是至關(guān)重要的。 控制系統(tǒng)設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn) ? 壓力監(jiān)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn) ? ? 水壓可在純化過程中監(jiān)測(cè)和控制，以保證設(shè)備最佳運(yùn)行。所有 儀表都應(yīng)按照生產(chǎn)廠說明進(jìn)行安裝，以便保證正確操 作。 控制系統(tǒng)設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn) ? PH值監(jiān)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn) ? ? ? 經(jīng)常用標(biāo)準(zhǔn)溶液校準(zhǔn) PH計(jì)； 安裝時(shí)注意要求流速恒定，確保有較好的重現(xiàn)性； 監(jiān)測(cè)點(diǎn)主要設(shè)置于： RO膜的上下游、分配系統(tǒng)回水點(diǎn)。 控制系統(tǒng)設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn) ? 溫度監(jiān)測(cè)的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn) ? ? 溫度經(jīng)常在各部位監(jiān)測(cè)和 /或控制，以保證設(shè)備最佳運(yùn) 行和 /或控制微生物。過程控制和監(jiān)控嚴(yán)格使用的補(bǔ)償導(dǎo)電值不受 USP 要求的支配。 溫度對(duì)導(dǎo)電率測(cè)量有很大影響。 循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn) ? 儲(chǔ)罐設(shè)計(jì)的風(fēng)險(xiǎn)關(guān)注點(diǎn) ? ? ? ? ? ? ? 形式：首選立式，避免多罐設(shè)計(jì)，便于排盡； 材質(zhì)、內(nèi)壁電拋光、是否耐壓、是否 保溫； 安裝疏水濾芯的除菌空氣濾器（需要 夾套蒸汽加熱或電伴熱濾殼）； 罐蓋、人孔應(yīng)采用密閉設(shè)計(jì)； 配備噴淋球，回水經(jīng)噴淋球進(jìn)行噴淋到罐壁； 回水溫度、儲(chǔ)罐溫度、壓力監(jiān)控（ WFI）； 必要時(shí)設(shè)計(jì)充氮保護(hù)，但需經(jīng)除菌過濾。 T 熱水環(huán)路 熱水環(huán)路 使用點(diǎn) 循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn) 支路冷卻設(shè)計(jì) 限制孔（垂直安裝） 支路中的熱水對(duì)支管路起到消毒作用，但其風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)主要體現(xiàn)在 使用 支管的 冷水時(shí)，可能存在冷水回到主管 ，通常可以在 回路上安裝一個(gè)隔膜閥來防止冷水回到主管路； 冷卻劑 可在此安裝一 個(gè)隔膜閥防止 冷水的回流 冷卻劑 循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn) 支路冷卻設(shè)計(jì)（改進(jìn)型） 42 Still Storage tank Pump Ball valves filter Plate heat exchanger KEY 43 Still Storage tank Pumps T C TOC Diaphragm valves T Temp probe C Conductivity TOC Total Organic Carbon Double tube sheet heat exchanger KEY Spray ball Back Pressure Regulator 循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn) ? 換熱器的設(shè)計(jì) ? 風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)：換熱器中焊接點(diǎn)出現(xiàn)泄漏，導(dǎo)致管程、殼程 中的工藝用水與換熱介質(zhì)發(fā)生交叉污染 循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn) ? 換熱器的設(shè)計(jì) ? 控制措施：設(shè)計(jì)成雙管板結(jié)構(gòu)，避免泄漏帶來的交叉 污染 內(nèi)外管板中間保證一定的 距離 , 可識(shí)別泄漏 循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn) ? 兩種結(jié)構(gòu)的雙管板設(shè)計(jì) U型 直通式 循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn) ? 直通式雙管板設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn) ? 風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn) 1：雙管板設(shè)計(jì)面臨滲漏風(fēng)險(xiǎn) ,假如脹接工藝不 合理 ,脹接處變薄會(huì)出現(xiàn)裂紋 ,外界介質(zhì)與成品水交叉 污染將造成熱源不合格 。 驗(yàn)證到底多少時(shí)間的低溫不會(huì)造成水質(zhì)不合格，然后控制低溫時(shí)間 不要超過此時(shí)間長度是非常重要的。 因此必須要證明臭氧已被去除 ,比如使用在線監(jiān)測(cè)。 壓力 控制 閥 蒸汽 循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn) 熱儲(chǔ)存、熱分配設(shè)計(jì) 大部分的使用點(diǎn)都需要 熱水 (高于 70℃ )時(shí)可以 選用這個(gè)配置。（單路中的水質(zhì)監(jiān)測(cè)是風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)） 優(yōu)點(diǎn)： 適用于多水溫或者使用點(diǎn)多的設(shè)計(jì)，用一個(gè)單一的環(huán)路會(huì)變 交換器 冷卻劑 冷凝液 冷卻劑 熱水貯存 箱 T 冷卻熱 再加熱交 換器 T 冷凝液 蒸汽 調(diào)壓閥（任選） 循環(huán)系統(tǒng)設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn) 單水箱平行環(huán)路設(shè)計(jì) ? ? 圖 84 單水箱平行環(huán)路 的成本較高或壓力方面滿足不了要求。 分配方式設(shè)計(jì)可以參考 ISPE推薦的 8種分配系統(tǒng)設(shè)計(jì)方式。 制備系統(tǒng)設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn) ? 多效蒸餾水機(jī) 大多數(shù)的設(shè)備是標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)，但是仍然需要關(guān)注以下風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)： ? 材質(zhì)風(fēng)險(xiǎn) 要求 316L不銹鋼；特別對(duì)于蒸餾水機(jī)來說，不合格的材料用于 高溫部位生產(chǎn)注射用水 ,使用一段時(shí)間后其內(nèi)部顏色是褐色的 ,停 機(jī)一段時(shí)間后其內(nèi)部就會(huì)有銹蝕的雜質(zhì)脫落 ,在水中出現(xiàn)小黑點(diǎn)。 控制措施 1：在進(jìn)入反滲透前可以通過加藥箱添加 NaOH 調(diào) 節(jié) PH值，使二氧化碳以離子形式溶解在水中，并通過 RO 膜脫氣，除去二氧化碳。 制備系統(tǒng)設(shè)計(jì)風(fēng)險(xiǎn) ? 阻垢劑的使用 ? ? ? 風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)：原水質(zhì)量較差時(shí)，即使經(jīng)預(yù)處理后，在進(jìn)入 RO膜之前 仍然含有一定濃度的碳酸鹽、硫酸鹽，在反滲透時(shí)因濃縮而析出， 沉積、結(jié)垢在膜表面，損傷膜元件； 控制措施：使用阻垢劑來增加碳酸鹽的溶解度； 按 ISPE的指南，純水生產(chǎn)中的填加物需