【正文】 如果將口服給藥改成直腸給藥，可以避免 “ 首過效應(yīng) ” 的發(fā)生，增加藥物的生物利用度。根據(jù)這一研究結(jié)果，若在該藥物 6位引入甲基后得到乙酸甲地孕酮（ megestrol acetate），可以減少代謝，延長藥物的療效，從而提高藥物的生物利用度。 lidocaine的衍生物妥卡尼（ tocainide）因為結(jié)構(gòu)中存在 α甲基甘氨酸，在肝臟僅僅被緩慢代謝，是一個有效的口服抗心律失常藥物。這種修飾后得到的藥物和原有藥物相比，在治療作用、吸收、分布等方面沒有多大差異，但由于作用時間的改變，可以避免一些可能的副作用。分離和鑒別代謝過程中出現(xiàn)的中間體，并研究其自身的藥理和毒理性質(zhì)，在臨床前和早期臨床研究期間，通過其代謝的研究，了解和得到許多藥代動力學(xué)的數(shù)據(jù)，為大規(guī)模臨床研究做好準備。若將該藥物結(jié)構(gòu)中的兩個氮正離子之間引入兩個易水解的酯基，得到 氯琥珀膽堿（ suxamethonium chloride） 。如氨芐西林（ ampicillin）親脂性較差，口服用藥只吸收 30%~40%，將極性基團羧基酯化后生成其前藥匹氨西林（ pivampicillin），口服吸收好，在體內(nèi)經(jīng)水解后產(chǎn)生氨芐西林而發(fā)揮作用。藥物的潛伏化又包括 前藥（ prodrugs） 和 生物前體（ bioprecursor）。 ? 從研究代謝產(chǎn)物設(shè)計新藥至今仍是藥物化學(xué)研究中的一個重要方法，從代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)物仍是先導(dǎo)物的一個重要來源。非鄰二酚羥基結(jié)構(gòu)，如單酚羥基、其他二酚羥基一般不發(fā)生酚羥基甲基化。甲基化反應(yīng)一般不是用于體內(nèi)外來物的結(jié)合排泄，而是降低這些物質(zhì)的生物活性。但對于大多數(shù)芳香伯胺，由于其堿性中等，極易進行乙?；磻?yīng)。乙酰化反應(yīng)一般是體內(nèi)外來物的去活化反應(yīng)。當(dāng)多鹵代烴如三氯甲烷在體內(nèi)代謝生成酰鹵或光氣時會對體內(nèi)生物大分子進行?；a(chǎn)生毒性。此外，谷胱甘肽還有氧化還原性質(zhì)，對藥物及代謝物的轉(zhuǎn)變起到重要的作用。通過這種方式手性藥物實現(xiàn)了在體內(nèi)異構(gòu)體的轉(zhuǎn)化。如芳基丙酸類非甾體抗炎藥物 布洛芬（ ibuprofen） ， 其 S（ +） 異構(gòu)體有效， R（ ?） 異構(gòu)體無活性。參加反應(yīng)的氨基酸主要是生物體內(nèi)內(nèi)源性的氨基酸或是從食物中可以得到的氨基酸，其中以甘氨酸的結(jié)合反應(yīng)最為常見。 ? 羥基胺及羥基酰胺是磺基轉(zhuǎn)移酶的較好的底物，在形成磺酸酯后，由于 N— O鍵非均一性，極易分解斷裂生成氮正離子，具有較高的親電性，因此在體內(nèi)引起肝臟毒性和致癌性。如支氣管擴張藥沙丁胺醇（ salbutamol），結(jié)構(gòu)中有三個羥基，其中只有酚羥基形成硫酸酯化結(jié)合物，而脂肪醇羥基硫酸酯化結(jié)合反應(yīng)較低，且形成的硫酸酯易水解成為起始物。 sulfadimethoxine sulfinpyrazone 二、硫酸酯化結(jié)合（ sulfate conjugation） ? 藥物及代謝物可通過硫酸酯結(jié)合反應(yīng)而代謝，但不如葡萄糖醛酸苷化結(jié)合那樣普遍。芳香胺的反應(yīng)性小，結(jié)合反應(yīng)也比較少。 對乙酰氨基酚 布洛芬 對氨基水楊酸 ? O葡萄糖醛酸苷化反應(yīng)和 O硫酸酯反應(yīng)通常是競爭性反應(yīng)，前者在高劑量下發(fā)生，后者在較低劑量下發(fā)生，其原因是糖苷化反應(yīng)具有低親和力和高反應(yīng)容量，而硫酸酯化是高親和力和低反應(yīng)容量。 ? 葡萄糖醛酸通常是以活化型的尿苷 5二磷酸 ?D葡萄糖醛酸（ uridine diphosphate glucuronic acid， UDPGA）作為輔酶存在，在轉(zhuǎn)移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和藥物或代謝物結(jié)合。然后經(jīng)轉(zhuǎn)移酶的催化與藥物或藥物在第 Ⅰ 相的代謝產(chǎn)物結(jié)合，形成代謝結(jié)合物。如可卡因（ cocaine）在體外用人肝臟酶催化水解時，只水解芳香羧酸酯基，不水解脂環(huán)羧酸酯基；而在體內(nèi)正好不同，主要水解脂環(huán)羧酸酯基。 ? 抗生素氯霉素（ chloramphenicol）中的二氯乙?；鶄?cè)鏈代謝氧化后生成酰氯，能對 CYP450酶等中的脫輔基蛋白發(fā)生酰化。 ? 氧化脫鹵素反應(yīng)是許多鹵代烴的常見的代謝途徑。后兩者均有抗菌作用。 ? 3． 偶氮基的還原 ? 偶氮基的還原在很多方面和硝基還原相似，該反應(yīng)也是在CYP450酶系、 NADPHCYP450還原酶及消化道某些細菌的還原酶的催化下進行的。 acetohexamide S（ ?） 代謝物 methadone 3S， 6S?（ ?） 美沙醇 ? 2． 硝基的還原 ? 芳香族硝基在代謝還原過程中，在 CYP450酶系消化道細菌硝基還原酶等酶的催化下，還原生成芳香氨基。 ? 如抗精神失常藥硫利達嗪（ thioridazine），經(jīng)氧化代謝后生成亞砜化合物美索噠嗪（ mesoridazine），其抗精神失?；钚员攘蚶_嗪高 1倍 6． 醇和醛的氧化 ? 含醇羥基的藥物在體內(nèi)醇脫氫酶的催化下，脫氫氧化得到相應(yīng)的羰基化合物。 ? 硫羰基化合物是單加氧酶的作用底物，經(jīng)單加氧酶氧化后生成 S單氧化物，進而轉(zhuǎn)化為 S雙氧化物。這些藥物主要經(jīng)歷三個氧化代謝反應(yīng) ─S脫烷基、氧化脫硫和 S的氧化。芳香胺的酰胺和上面敘及的芳香伯胺、仲胺一樣，生成的羥胺中間體會被活化，然后和生物大分子反應(yīng)，產(chǎn)生細胞毒和致癌的毒性。 賽庚啶 ?N氧化物 ? 芳香伯胺和仲胺在 N氧化后，形成的 N羥基胺會在體內(nèi)第Ⅱ 相生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)中結(jié)合生成乙酸酯或硫酸酯。酰胺類化合物的氧化代謝也與之相似。 利多卡因 ? 胺類藥物代謝脫 N烷基化后，通常會產(chǎn)生活性更強的藥物，例如三環(huán)類抗抑郁藥物丙米嗪（ imipramine）經(jīng)脫N甲基代謝生成地昔帕明（ desipramine）也具有抗抑郁活性。 ? 如 β 受體阻滯劑普萘洛爾（ propranolol）的代謝有兩條不同途徑。 乙酸己脲 （ 2） 和 sp2碳原子相鄰碳原子的氧化： 當(dāng)烷基碳原子和 sp2碳原子相鄰時，如羰基的 ?碳原子、芐位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到 sp2碳原子的作用，使其活化反應(yīng)性增強，在 CYP450酶系的催化下，易發(fā)生氧化生成羥基化合物。例如 抗癲癇藥丙戊酸鈉（ sodium valproate）， 經(jīng) ω 氧化生成 ω 羥基丙戊酸鈉和丙基戊二酸鈉；經(jīng) ω 1氧化生成 2丙基 4羥基戊酸鈉。 2．飽和碳原子的氧化 （ 1）含脂環(huán)和非脂環(huán)結(jié)構(gòu)藥物的氧化：烷烴類藥物經(jīng) CYP450酶系氧化后先生成含自由基的中間體，再經(jīng)轉(zhuǎn)化生成羥基化合物。例如 黃曲霉素 B1（ aflatoxin B1） 經(jīng)代謝后生成環(huán)氧化合物，該環(huán)氧化合物會進一步與 DNA作用生成共價鍵化合物，是該化合物致癌的分子機制。如抗精神病藥氯丙嗪（ chlorpromazine）易氧化生成 7羥基化合物，而含氯原子的苯環(huán)則不易被氧化。 ? 含芳環(huán)藥物的氧化代謝是以生成 酚 的代謝產(chǎn)物為主， 一般遵照芳環(huán)親電取代反應(yīng)的原理，供電子取代基能使反應(yīng)容易進行，生成酚羥基的位置在取代基的對位或鄰位；吸電子取代基則削弱反應(yīng)的進行程度，生成酚羥基的位置在取代基