【正文】 （2）不良反應(yīng)發(fā)生率分析表。（4）次要指標(biāo)分析表。有效性分析（PP，ITT）（1）綜合療效分析表（全局性指標(biāo)），四級(jí)評(píng)定，痊愈（臨控）、顯交、進(jìn)步、無效。依從性分析。（2）治療前影響療效因素?？杀刃苑治觥＃ǘ┙y(tǒng)計(jì)分析報(bào)告書病例分配情況分析（1）各中心病例分布表，報(bào)告各中心A組與B組的計(jì)劃病例數(shù)，納入病例數(shù)，可評(píng)價(jià)病例數(shù)，剔除病例數(shù)，退出病例數(shù)，退出率。分析內(nèi)容，病例分布，可比性，依從性，有效性及作用特點(diǎn)，影響因素，安全性。（一）、統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書數(shù)據(jù)管理，數(shù)據(jù)錄入，錄入疑問表，數(shù)據(jù)缺失值的處理。計(jì)數(shù)資料（百分率）三至四位。四舍五入。不同于論文，表為主，圖為輔。（七）描述性統(tǒng)計(jì)分析與推斷性統(tǒng)計(jì)分析描述性統(tǒng)計(jì)分析，不良反應(yīng)應(yīng)詳細(xì)描述。以已知的有效藥為對(duì)照應(yīng)采用等效性檢驗(yàn)。⑤ 時(shí)間性資料之例，起效時(shí)間，持續(xù)時(shí)間等常有變差或不定值。時(shí)間資料時(shí)序性資料① 離群值處理之例正缺用Grubbs法，SD② 方差不齊之例正缺用方差齊性檢驗(yàn)，檢法按（n1≥10，n2≥10）表③ 不定值之例（盡量不用）。統(tǒng)計(jì)方法用選錯(cuò)誤時(shí)，使用任何優(yōu)秀軟件也難以得到正確的統(tǒng)計(jì)結(jié)果，最好使用dos軟件。統(tǒng)計(jì)計(jì)劃書統(tǒng)計(jì)分析樣表、總表、各中心分表。解盲：非盲設(shè)計(jì)、說明不設(shè)盲的理由。分層分段均衡：次要因素分段隨機(jī)，以主要因素進(jìn)行分層，不宜過多。（8） 加藥設(shè)計(jì)：與有效藥聯(lián)用分析藥效及ADR。（2） 交叉設(shè)計(jì)（3） 析因設(shè)計(jì)：22析因設(shè)計(jì)－O、A、B、A＋B（4） 配對(duì)設(shè)計(jì)：用于同一病人自身兩處用藥，因不能作安全性評(píng)價(jià)，故少用。對(duì)照設(shè)計(jì)類型：常用多中心，隨機(jī)，雙盲，平行設(shè)計(jì)。二、對(duì)照對(duì)照組的選擇：同類、同型、同用法、理由、咨詢、同時(shí)、同地、同條件，注意可比性，安慰劑為對(duì)照有利于更好的判定藥效，減少心理干擾，安慰劑用已知有效公認(rèn)的藥物，腫瘤不能用安慰劑，延誤治療時(shí)機(jī)。避孕藥：Ⅱ期100對(duì)3個(gè)月，Ⅲ期1000例12個(gè)月。⑤ 3類：中藥材化用品，每種制劑100對(duì)。④ 7類：境外未上市者：Ⅰ期20－30例。ｔ試驗(yàn)組、K對(duì)照組等效性檢驗(yàn)（雙向單側(cè)）：T在R177。P＞。1全面中止標(biāo)準(zhǔn)：申辦者、研究者或SFDA提出全面暫停。排除標(biāo)準(zhǔn)（拒納標(biāo)準(zhǔn)）：并非納入標(biāo)準(zhǔn)的反義語，重要臟器功能異常者，應(yīng)一一明確規(guī)定異常范圍。二、 意向性分析（ITT）對(duì)意愿用藥者的分析，更接近于上市實(shí)際情況，包括合格病例及已接受治療又退出的病例，退出病例的最后一次數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為最終數(shù)據(jù)，不包括剔除的病例（誤診、誤納、未用藥、無記錄）三、 安全集分析（SS）只要用過一次藥，不論有無檢測(cè)記錄，出現(xiàn)不良反應(yīng)均應(yīng)統(tǒng)計(jì)，計(jì)算分母是安全集臨床研究的全面記錄篩選人數(shù)：入選檢查前的人數(shù)入選人數(shù)：入選檢查后的人數(shù)剔除人數(shù)：誤診、誤納、應(yīng)排除過敏、未服藥、未檢測(cè)、不應(yīng)或無法統(tǒng)計(jì)。六、三種對(duì)象集：意愿用藥集：包括用藥后感到無效及難受而中途退出者。國外公司： 至少保存到15年，甚至終生保存。1保存時(shí)間： 我國GCP： 研究者：臨床試驗(yàn)結(jié)束后5年。（5） 患者身份表和知情同意書只在研究者處保管，不可丟失。1安全保存：（1） 保證地點(diǎn)具有三防設(shè)施。（9）研究人員名單及履歷表。（5）受試者的篩選和入選記錄。分類管理：（1）試驗(yàn)方案及補(bǔ)正、批文。分發(fā)。（8）不良事件的跟蹤情況。（4）程度和頻率。(10)對(duì)AE和以上行為進(jìn)行記錄。(6)對(duì)發(fā)生SAE的受試者進(jìn)行及時(shí)治療。(2)不良反應(yīng)。（3） 只有存在記錄才能證明相關(guān)行為發(fā)生國，才能在發(fā)生任何問題的追根溯源，才能證明試驗(yàn)是嚴(yán)格按照GCP，有關(guān)法規(guī)及試驗(yàn)方案進(jìn)行的。例如：受試者簽署的知情同意書、病人病例、GRF表、各種測(cè)定或化驗(yàn)結(jié)果等原始資料、不良事件記錄及報(bào)告、藥品計(jì)數(shù)記錄、監(jiān)查、稽查和報(bào)告等。我國情況也基本如此。知情同意書問題。例如：英國 MCA、瑞士 LKS、瑞典 MPA、日本 MHW、加拿大 HPB。保證所有必要資料文件到位。臨床試驗(yàn)的開展現(xiàn)狀、存在問題及預(yù)計(jì)的進(jìn)展等。（二）召開有關(guān)人員會(huì)議了解。機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人，基地辦公室。在臨床試驗(yàn)過程或申報(bào)資料中涉嫌違規(guī)的單位。（二）受試者入選率過高或過低。包括：以資格認(rèn)定為目的的現(xiàn)場(chǎng)檢查，對(duì)獲得資格后的研究機(jī)構(gòu)跟蹤檢查和定期復(fù)查，對(duì)研究機(jī)構(gòu)執(zhí)行GCP的日常監(jiān)督檢查。包括試驗(yàn)用藥供應(yīng)系統(tǒng)；人員培訓(xùn)系統(tǒng)；質(zhì)量保證系統(tǒng)；SOP的管理系統(tǒng)；不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)；試驗(yàn)監(jiān)查系統(tǒng)；數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)；試驗(yàn)資料的歸檔和保管系統(tǒng)　。作用：（1）、發(fā)現(xiàn)不合格的數(shù)據(jù)（2）、改進(jìn)臨床試驗(yàn)的進(jìn)程（3）、明確有關(guān)人員是否需要培訓(xùn)（4）、根據(jù)存在問題采取處理措施 （5）、驗(yàn)證新藥申請(qǐng)的數(shù)據(jù)是否符合法規(guī)要求類型：機(jī)構(gòu)稽查、項(xiàng)目稽查、系統(tǒng)稽查機(jī)構(gòu)稽查（1）、定義：在臨床試驗(yàn)開始前、中對(duì)選定的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的整體情況包括人員資格、培訓(xùn)情況、試驗(yàn)設(shè)施、管理制度等硬件、軟件進(jìn)行的稽查。經(jīng)常自查數(shù)據(jù)記錄的準(zhǔn)確性、完整性，更正錯(cuò)誤時(shí)要按照規(guī)定的方法。發(fā)現(xiàn)問題，錄求解決辦法并最終解決問題。實(shí)施：不斷培訓(xùn)、嚴(yán)格遵守、方便參閱、偏離記錄、及時(shí)修訂。GCP是原則，SOP則是細(xì)節(jié)。接受SAE并及時(shí)做出處理。十二、監(jiān)督管理部門（RA）批準(zhǔn)設(shè)計(jì)科學(xué)規(guī)范的臨床試驗(yàn)。1對(duì)臨床試驗(yàn)方案的審查意見應(yīng)在討論后以投票的方式做出決定。審查受試者招募方法/廣告。審查研究者的資格。 有倫理和法律專業(yè)人員參加。在美國又稱機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)（IRB）委員會(huì)的組成和活動(dòng)不受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。1在臨床試驗(yàn)進(jìn)行中或進(jìn)行之后的一定時(shí)間內(nèi)為受試者提供充分和安全的治療。1向規(guī)定的各方及時(shí)的報(bào)告各種嚴(yán)重不良事件。對(duì)試驗(yàn)方案的修正必須同志有關(guān)各方，并獲同意。向倫理委員會(huì)提交試驗(yàn)方案以獲得批準(zhǔn)。具備可靠的受試者來源。熟悉申辦者所提供的與臨床試驗(yàn)有關(guān)的資料和文獻(xiàn)。在合法的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中具有任職行醫(yī)資格（PI）。1中止臨床試驗(yàn)必須及時(shí)通知有關(guān)各方。保存雙盲試驗(yàn)的隨機(jī)代碼。（二） 六個(gè)方面：有關(guān)人員的資格和職責(zé)：包括申辦者、研究者、倫理委員會(huì)、Monitor臨床試驗(yàn)的條件、程序及方案試驗(yàn)資料的記錄、報(bào)告（不只是有效性，還有不良反應(yīng)事件）處理、存檔制度。（二） 三個(gè)原則：倫理原則、科學(xué)原則（必須遵循統(tǒng)計(jì)學(xué)、隨機(jī)、盲法）及法規(guī)。對(duì)于一些已有有效治療藥物、不嚴(yán)重威脅人類生命的疾病，應(yīng)將患者從本藥物中所獲得的利益和風(fēng)險(xiǎn)與已有的有效治療藥物相比，如治療效果相同應(yīng)從盡量減小風(fēng)險(xiǎn)的角度出發(fā)來考慮藥物開發(fā)的價(jià)值。具體療效分析：分層分析，量效分析（不同劑量和效應(yīng)之間的分析），藥物間及藥物與疾病間相互作用分析。試驗(yàn)結(jié)果：觀察指標(biāo)結(jié)果，數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析，療效分析，初步不良反應(yīng)觀察項(xiàng)目及分析，不良事件的報(bào)告。主觀的療效觀察指標(biāo)――人員培訓(xùn)，　　實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)――試劑要求。陽性對(duì)照試驗(yàn)具有倫理和實(shí)際的優(yōu)點(diǎn)，能提供更多的安全性信息，但陽性對(duì)照研究不能直接評(píng)價(jià)絕對(duì)作用的大小，難以定量描述安全性結(jié)果，樣本量可能非常大。對(duì)照藥的選擇：將受試藥物給病人帶來的結(jié)果（癥狀、體癥或其他病狀的改變）與其他因素，如疾病的自然進(jìn)展、觀察者或病人的期望、其他治療措施等造成的結(jié)果區(qū)分開來。樣本大小的決定臨床研究的病例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)和《藥品注冊(cè)管理辦法》的要求。這些標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該為臨床公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。用藥方法（1）、給藥途徑：Ⅰ期臨床試驗(yàn)用藥途徑（2）、劑量、療程：非確定性方案（全新的藥物）。交叉設(shè)計(jì)：每個(gè)個(gè)體隨機(jī)化接受按兩個(gè)或多個(gè)處理的不同順序安排，是一種自身比較的試驗(yàn)方法。隨機(jī)化可以避免那些可能影響結(jié)果的變量組間系統(tǒng)差異，也就是克服主客觀偏因；隨機(jī)化是新藥臨床試驗(yàn)的基本原則。生物樣本的采集，試驗(yàn)劑量及給藥途徑的確定，進(jìn)食對(duì)藥物吸收的影響。爬坡試驗(yàn)不能作交叉設(shè)計(jì)。觀察指標(biāo)：臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、特殊指標(biāo)。初試劑量的確定：動(dòng)物藥效學(xué)試驗(yàn)的結(jié)果，動(dòng)物毒性試驗(yàn)的結(jié)果，同類產(chǎn)品應(yīng)用的劑量。在許可的適應(yīng)癥范圍之內(nèi)，附加藥物之間的研究。所以應(yīng)進(jìn)行良好的對(duì)照研究以確證療效，試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。了解藥物在中國人體內(nèi)吸收、分布、消除的動(dòng)力學(xué)規(guī)律和特點(diǎn)。增加新的適應(yīng)癥或者功能主治，國內(nèi)已有品種獲準(zhǔn)使用此適應(yīng)癥者，須進(jìn)行至少60對(duì)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，或者進(jìn)行以獲準(zhǔn)使用此適應(yīng)癥的同品種為對(duì)照的生物等效性試驗(yàn)。注射劑等其他非口服固體制劑，所用輔料和生產(chǎn)工藝與已上市銷售藥品一致的，可以免臨床研究。速釋、緩釋、控釋制劑應(yīng)當(dāng)進(jìn)行單次和多次給藥的人體藥代動(dòng)力學(xué)的對(duì)比研究和臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)的病例數(shù)至少為100對(duì)?！　　　「淖兘o藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。分類二：改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的藥品。（二）、臨床研究的內(nèi)容臨床試驗(yàn)：Ⅰ期臨床、Ⅱ期臨床、Ⅲ期臨床、Ⅳ期臨床生物等效性試驗(yàn)：全血、血漿、其它生物樣品隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)五、各類新藥臨床研究的要求（一）、注冊(cè)分類一，二應(yīng)當(dāng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。（二）、安全性評(píng)價(jià)的相對(duì)性　　相對(duì)于臨床治療價(jià)值，臨床收益，風(fēng)險(xiǎn)以及經(jīng)濟(jì)性。導(dǎo)致需伴隨治療的不良反應(yīng)。死亡、嚴(yán)重不良事件或其他重要不良事件分析可單獨(dú)列表，加以討論，具體分析，意義。四、安全性評(píng)價(jià)對(duì)象新藥臨床試驗(yàn)中入組受試者只要接受過一次受試藥的，應(yīng)成為該臨床試驗(yàn)的安全性評(píng)價(jià)的有效病例。三、安全性指標(biāo)：指標(biāo)選擇：生命體征、臨床癥狀體征、化驗(yàn)室指標(biāo)、肝功、腎功、心電圖、毒副作用有關(guān)的指標(biāo)、藥理效應(yīng)引起的安全性問題有關(guān)的指標(biāo)。二、有關(guān)概念不良事件（AE）：病人或臨床受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并一定與所用藥品有因果關(guān)系。合理推薦使用方法。禁止使用同類有效的藥物。有利于有針對(duì)性的合理用藥。（隨機(jī)、雙盲）Ⅳ期：完善藥物合用方法臨床試驗(yàn)分期與單個(gè)試驗(yàn)三、重視“一個(gè)試驗(yàn)一個(gè)主要目的”的原則目的與病例選擇、目的與試驗(yàn)基本類型、目的與樣本估算四、必須重視合理確定試驗(yàn)的主要變量（一）、全局性評(píng)價(jià)的意義及其問題便于估計(jì)對(duì)疾病病程的總體影響。Ⅱ期：探索療效、安全性。分期的意義：（1）第一個(gè)考慮安全。試 驗(yàn) 設(shè) 計(jì)一、作“作業(yè)”與主動(dòng)研究問題的科學(xué)精神：新藥臨床試驗(yàn)?zāi)康模赫J(rèn)識(shí)藥物作用與新藥注冊(cè)。改變國內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑。（3）天然藥物復(fù)方制劑。（2）如為未被法定標(biāo)準(zhǔn)收載的藥用物質(zhì)，應(yīng)進(jìn)行臨床等效性研究，病例數(shù)不少于100對(duì)。未在國內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部分制成的制劑。藥物臨床研究的受試?yán)龜?shù)應(yīng)當(dāng)根據(jù)臨床研究的目的，符合相關(guān)統(tǒng)計(jì)學(xué)的要求和本辦法所規(guī)定的最低臨床研究病例數(shù)要求。臨床試驗(yàn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。十七、招募受試者加快試驗(yàn)速度的有效途徑：Ⅰ期臨床試驗(yàn)：健康志愿者，特殊適應(yīng)癥。試驗(yàn)方案是試驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行資料分析的重要依據(jù)。西醫(yī)：對(duì)癥、局部治療、外因的作用、單一活性化合物對(duì)單一靶點(diǎn)的作用，作用立竿見影。 中、西藥來源、發(fā)展。 三抓一加強(qiáng)——在藥物臨床研究領(lǐng)域。十五、新時(shí)期注冊(cè)形勢(shì)： 新的《藥品注冊(cè)管理辦法》注重臨床試驗(yàn)效果。ｃ、藥品審評(píng)中心對(duì)注冊(cè)資料的科學(xué)性進(jìn)行評(píng)價(jià)。Ⅲ、藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)ａ、已確定的臨床研究方案和臨床研究負(fù)責(zé)單位的主要研究者姓名、參加研究單位及其研究者名單、倫理委員會(huì)審核同意書、知情同意書樣本等報(bào)送SFDA備案。Ⅱ、有因檢查：ａ、同品種申報(bào)數(shù)特別大的。 機(jī)構(gòu)檢查、機(jī)構(gòu)認(rèn)定，已認(rèn)定機(jī)構(gòu)跟蹤檢查和定期復(fù)查。1 舌脈獨(dú)立觀察，不設(shè)分值，獨(dú)立評(píng)價(jià)。國內(nèi)公認(rèn)的中藥痊愈率在50－70%。 例設(shè)了兩個(gè)陽性藥對(duì)照組； 中藥組療效差異經(jīng)Ridit分析，無顯著性意義（）； 中西對(duì)照，對(duì)照組優(yōu)于治療組，差異有非常顯著性意義（P ） 目前消化性潰瘍的治療藥物較多，其療效均穩(wěn)定而可靠，故該類藥效評(píng)價(jià)多以臨床痊愈率來分析。檢查：（1） 知情同意書；（2） 受試者的入選率；（3） 試驗(yàn)進(jìn)展；（4） 確認(rèn)所有病例報(bào)告表填寫正確，并與原始資料一致；（5） 所有錯(cuò)誤和遺漏均已改正或正式注明，經(jīng)研究者簽名并注明日期；（6） 尤其要注意臨床資料中問題最多的項(xiàng)目，如劑量改變、治療變更、合并用藥、間發(fā)急病、失訪、受試者退出、檢查遺漏；（7） 確認(rèn)不良事物均已記錄在案，嚴(yán)重不良事件在規(guī)定時(shí)間內(nèi)作出報(bào)告并記錄在案；（8） 核實(shí)試驗(yàn)用藥品是否按照相關(guān)法規(guī)進(jìn)行供應(yīng)、儲(chǔ)存、分發(fā)、收回，并作相應(yīng)的記錄；（9） 協(xié)助研究者進(jìn)行必要的通知及申請(qǐng)事宜；（10） 向申辦者報(bào)告試驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果。（7）是否有好的合作伙伴的牽頭人的人品（必須選擇好的合作伙伴），合作伙伴的知識(shí)結(jié)構(gòu)、合作伙伴的技術(shù)水平、合作伙伴的試驗(yàn)條件、合作伙伴的團(tuán)隊(duì)精神、合作伙伴的臨床工作經(jīng)驗(yàn)。八、監(jiān)查員工作的意義：實(shí)施GCP，保護(hù)受試者的安全和保障齊權(quán)益，保證臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)科學(xué)、可信、可靠、完整；確保上市新藥安全、有效；規(guī)范臨床試驗(yàn)，加速與世界新藥臨床試驗(yàn)學(xué)科接軌的步伐。第37條：申辦者任命監(jiān)查員，并為研究者所接受，監(jiān)查臨床試驗(yàn)的進(jìn)行。六、監(jiān)查員工作的法律依據(jù)：《中華人民共和國藥品管理法》第29條：藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格的認(rèn)定辦法，有國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門、國務(wù)院衛(wèi)生行政部門共同制定。三、監(jiān)查員的任職資格：有適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)、藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)學(xué)歷；