【正文】 項(xiàng)目已經(jīng)完成了在動(dòng)物體內(nèi)抗腫瘤研究，表現(xiàn)出比其他胸腺素因子更好的生物活性。（二）已經(jīng)合作的企業(yè)廈門市伯賽基因轉(zhuǎn)錄有限公司是本項(xiàng)目的主要合作伙伴，項(xiàng)目均為聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室的重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目。一旦項(xiàng)目成功轉(zhuǎn)化，必將為該領(lǐng)域增添一個(gè)新的治療藥物。規(guī)模化生產(chǎn)成本情況：以生產(chǎn)1公斤含量8%的蝦青素計(jì)算，原料成本2000元，加工費(fèi)用100元/公斤。可知類胡蘿卜素分布在脂肪粒中，不在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體中。目前只有羅氏公司使用這一方法生產(chǎn)蝦青素。應(yīng)當(dāng)指出，廢棄物中的石灰質(zhì)會(huì)影響蝦青素的產(chǎn)量，此法生產(chǎn)條件要求苛刻，生產(chǎn)成本高，產(chǎn)量較低，產(chǎn)品純度不高。這種魚富含營(yíng)養(yǎng)、色澤鮮艷、味道好，在歐美市場(chǎng)很受青睞，其價(jià)格也要比普通的魚高出許多倍。研究表明，蝦青素在促進(jìn)抗體的產(chǎn)生、增強(qiáng)宿主的免疫功能，抗氧化、消除自由基方面的能力均強(qiáng)于β－胡蘿卜素。三、研發(fā)項(xiàng)目紅法夫酵母發(fā)酵生產(chǎn)蝦青素項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：盧英華，敬科舉一、項(xiàng)目的背景與必要性蝦青素（astaxanthin)化學(xué)名稱：3，3′二羥基4，4′二酮基β，β′胡蘿卜素，分子式C40H52O4，是一種萜烯類不飽和化合物，呈粉紅色，是600多種類胡蘿卜素中的一種。此外這些化合物還可用于制備(R)或(S)氮甲基3氯3苯丙胺。該合成工藝所需設(shè)備簡(jiǎn)單，合成方法簡(jiǎn)便，容易操作，化學(xué)原料國(guó)內(nèi)均有供應(yīng)，生產(chǎn)每公斤產(chǎn)品的原料成本為300元人民幣左右。目前只有歐洲一家公司正在利用手性柱的分離技術(shù)來(lái)生產(chǎn)(R)或(S)氮甲基3氯3苯丙胺，其成本非常高。所以，開發(fā)單一對(duì)映體的手性藥物已經(jīng)成為這一類抗抑郁藥物的主要發(fā)展方向。因而，抗抑郁藥物如氟西?。‵luoxetine），托莫西?。═omoxetine），尼索西?。∟isoxetine）等具有極其廣泛的銷售市場(chǎng)，目前年銷售額在十億美元以上。這樣經(jīng)初步估算。而且，隨著人們生活水平的提高，對(duì)蛋白的需求將逐年遞增。國(guó)家“十一五”規(guī)劃把節(jié)能減排作為十一五期間的一件大事，福建省及各地市也做出了相應(yīng)的規(guī)定，廈門市也規(guī)定廚余垃圾不能直接用于喂養(yǎng)牲畜。故本課題組欲申請(qǐng)50萬(wàn)元經(jīng)費(fèi)用于課題的研發(fā)。四、技術(shù)成熟程度本課題組已從垃圾填埋場(chǎng)等環(huán)境中篩選到高效降解不同種類垃圾的微生物三十多株；運(yùn)用多種理化因子誘變、細(xì)胞融合等先進(jìn)技術(shù)手段對(duì)菌株進(jìn)行了改良，正在進(jìn)行以餐廚垃圾為主要基質(zhì)，針對(duì)不同菌株進(jìn)行添加少許促生長(zhǎng)物料的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的好氧（或厭氧）發(fā)酵試驗(yàn)，擬以發(fā)酵產(chǎn)物（菌體蛋白飼料）的營(yíng)養(yǎng)組成、發(fā)酵速度、產(chǎn)量、投入產(chǎn)出比和安全性為指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)各種菌劑與發(fā)酵工藝。（四）合作的企業(yè)待定。課題組其他成員包括副教授2名，實(shí)驗(yàn)師1名，博士后1名，博士3名，碩士2名，研發(fā)基礎(chǔ)好。國(guó)家科技部科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)評(píng)審專家（2006）； 國(guó)家973計(jì)劃項(xiàng)目中國(guó)東部陸架邊緣海海域物理環(huán)境演變及其環(huán)境效應(yīng)（2005CB422300）專家組成員；國(guó)際SCOR/IOCRedtide專家組中國(guó)委員會(huì)委員，中國(guó)微生物學(xué)會(huì)理事，中國(guó)環(huán)境微生物學(xué)專業(yè)委員會(huì)副主任，廈門大學(xué)生物科學(xué)學(xué)術(shù)委員會(huì)委員；《微生物學(xué)報(bào)》、《地球科學(xué)進(jìn)展》、《應(yīng)用與環(huán)境生物學(xué)報(bào)》、《中國(guó)農(nóng)業(yè)生態(tài)學(xué)報(bào)》編委。；富含維生素及微生物代謝活性物質(zhì)；適口性好，消化能、代謝能高，禽畜生長(zhǎng)快；增加禽畜的免疫力，提高成活率；安全性好等優(yōu)點(diǎn)。隨人們生活水平提高，垃圾中有價(jià)值成分越來(lái)越多，被再生利用的可能性越來(lái)越大. 廚余垃圾以淀粉類、食物纖維類、動(dòng)物脂肪類等有機(jī)物質(zhì)為主要成分，在以廚余垃圾為資源生產(chǎn)蛋白飼料的研究和開發(fā)中，經(jīng)選育的優(yōu)良微生物菌種發(fā)酵生產(chǎn)蛋白飼料，可進(jìn)一步提高蛋白含量，促進(jìn)氨基酸平衡，并提高有效利用率. 目前國(guó)內(nèi)有近百家利用生物技術(shù)處理餐廚垃圾廠家，發(fā)酵產(chǎn)物為一般性質(zhì)的有機(jī)肥；部分廠家運(yùn)用物理法處理餐廚垃生產(chǎn)飼料蛋白；其他生產(chǎn)菌體蛋白飼料廠家的原材料均是營(yíng)養(yǎng)價(jià)值低的食品工業(yè)廢棄物。據(jù)目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)預(yù)測(cè)，我國(guó)腫瘤患者年增160180萬(wàn)人，如果適應(yīng)癥患者50萬(wàn)人/年，按人均療程消耗5000元/年計(jì)算，一年需消耗25億元，年利稅可達(dá)10多億元。另一方面，本項(xiàng)目的實(shí)施也直接推動(dòng)了廈門生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展意義重大，對(duì)廈門的經(jīng)濟(jì)建設(shè)產(chǎn)生了積極的影響。四、項(xiàng)目技術(shù)成熟度成果已經(jīng)鑒定，中試階段。研究中心不但擁有獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)室，而且還可以利用廈門大學(xué)已有的固體表面物理化學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、教育部現(xiàn)代分析科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、細(xì)胞生物學(xué)與腫瘤細(xì)胞工程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、學(xué)校分析測(cè)試中心等良好的基礎(chǔ)條件開展研究。研究中心的特色和優(yōu)勢(shì)方向?yàn)樯锊牧?、藥物控釋系統(tǒng)與組織工程，中心研究基礎(chǔ)扎實(shí)、技術(shù)實(shí)力雄厚。IDDS能長(zhǎng)期穩(wěn)定控制靶向部位藥物濃度，提高藥物的生物利用度，從而減少用量、降低副作用，因此倍受研究者的廣泛關(guān)注。因此世界上的一些發(fā)達(dá)國(guó)家為開發(fā)抗腫瘤藥物新劑型給予了高度重視和巨額投資。當(dāng)發(fā)酵完成，進(jìn)入提取階段，發(fā)酵液經(jīng)過(guò)濾、色譜、濃縮與結(jié)晶而得。目前，達(dá)托霉素的發(fā)酵生產(chǎn)技術(shù)在國(guó)內(nèi)還是空白，是國(guó)內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)大力開發(fā)的下一代治療多藥耐藥性革蘭氏陽(yáng)性病原菌所致危及生命的嚴(yán)重感染的新一代抗生素藥物。最后，達(dá)托霉素存在更少的不良反應(yīng)，這使它能夠用于治療不能耐受其它抗生素治療患者。首先，達(dá)托霉素的作用機(jī)制與其他抗生素不同，它通過(guò)擾亂細(xì)胞膜對(duì)氨基酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖的生物合成，改變細(xì)胞質(zhì)膜的性質(zhì)；另外，它還能通過(guò)破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜，使其內(nèi)容物外泄而達(dá)到殺菌的目的。但是，自1962年推出第一個(gè)喹諾酮類藥物之后，全球僅在2000年時(shí)才又上市了一個(gè)具有惡唑烷二酮母體結(jié)構(gòu)這一全新類別的抗生素利奈唑胺（linezolid，Zyvox）。現(xiàn)有類別抗生素中的第一個(gè)藥物大多發(fā)現(xiàn)于二十世紀(jì)4060年代，它們絕大多數(shù)都屬某種微生物生物合成所得天然物質(zhì)，是經(jīng)全細(xì)胞篩選分析其抗菌譜及其強(qiáng)度后開發(fā)上市的。圖1 達(dá)托霉素的結(jié)構(gòu)圖（二）國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展與達(dá)托霉素開發(fā)的必要性開發(fā)新抗生素的主要目的之一就是為了應(yīng)對(duì)危及生命的病原菌耐藥性日趨流行的問(wèn)題，而后者產(chǎn)生的根源則在于細(xì)菌能在與抗生素接觸過(guò)程中，經(jīng)由某些內(nèi)在性或獲得性耐藥性發(fā)展機(jī)制產(chǎn)生對(duì)抗生素的耐藥性，故與抗生素使用（無(wú)論是否合理使用）本身有關(guān)。2003年底，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）經(jīng)過(guò)快速審理程序批準(zhǔn)注射用達(dá)托霉素（商品名cubicin）用于治療由一些革蘭氏陽(yáng)性敏感菌株引起的并發(fā)性皮膚及皮膚結(jié)構(gòu)感染，如膿腫、手術(shù)切口感染和皮膚潰瘍。以上的研究水平已經(jīng)處于國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平，與國(guó)外工業(yè)化生產(chǎn)水平相當(dāng)。而隨著社會(huì)的發(fā)展，人們的生活水平的提高，天然生物防腐劑納他霉素必然會(huì)逐步的取代化學(xué)防腐劑的使用，其應(yīng)用范圍將越來(lái)越廣，需求量將成倍增長(zhǎng)。如:亞硝酸鹽可與肉中的胺作用，生成亞硝酸胺類物質(zhì)，這是一種強(qiáng)致癌劑。我國(guó)食品防腐劑2006年的總產(chǎn)量就已達(dá)2萬(wàn)多噸，成為食品工業(yè)的一個(gè)重要產(chǎn)業(yè)部門。2006年行業(yè)內(nèi)部數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，為同期火災(zāi)損失的23倍。納他霉素主要用于食品的保鮮，防止霉菌、酵母菌引起的腐敗。廣州微生物所梁淑娃等（2007） g/L，這是目前國(guó)內(nèi)有報(bào)道最高的發(fā)酵單位。同年，天津輕工業(yè)學(xué)院的何艷玲、烏建國(guó)等人對(duì)補(bǔ)料分批發(fā)酵提高納他霉素產(chǎn)量的工藝進(jìn)行了研究，結(jié)果表明，在5L自動(dòng)發(fā)酵罐條件下，當(dāng)發(fā)酵液中葡萄糖濃度降至2%以下開始補(bǔ)糖，流加量控制在維持發(fā)酵液糖濃度為2%，這樣可使菌體濃度基本不增或略增，使產(chǎn)生菌的代謝趨于大量合成納他霉素。同年，他們報(bào)道了培養(yǎng)基中碳源、氮源及其比例對(duì)納他霉素產(chǎn)量的影響，研究表明，氮源的類型對(duì)菌體生長(zhǎng)和納他霉素的產(chǎn)量有較大影響，菌體細(xì)胞生長(zhǎng)最好的氮源是酵母抽提物，而納他霉素產(chǎn)生的最佳氮源是牛肉浸出物，所以，將兩種氮源混合使用則使納他霉素的產(chǎn)量增加兩倍， g/L。國(guó)內(nèi)對(duì)納他霉素的研究是從2002年才開始， g/L。另外，國(guó)內(nèi)外也有用納他霉素治療馬角質(zhì)層炎癥、犬類真菌性外耳炎的報(bào)導(dǎo)。、 其它應(yīng)用納他霉素在治療真菌引起的疾病方面也有良好的應(yīng)用。、 在養(yǎng)殖業(yè)中的應(yīng)用2000年，Wyatt等研究了納他霉素在飼料中的應(yīng)用。納他霉素可迅速使果汁中酵母菌的數(shù)量降低。、 在果蔬汁飲料中的應(yīng)用霉菌和酵母菌是導(dǎo)致果蔬汁變質(zhì)的主要菌類，添加納他霉素可有效地防止因真菌而引起的變質(zhì)。、 在乳制品中的應(yīng)用酸奶是一種人工培養(yǎng)含多種對(duì)人體有益乳酸菌的乳制品，由于酸奶中含有活性乳酸菌，尤其是L嗜酸菌和雙歧桿菌，飲用后有利于人體健康，其原因是這些有益的活菌能夠存活在消化道，并能通過(guò)消化道在大腸中建立一個(gè)最佳菌群環(huán)境。1992年，日本首次對(duì)比研究了納他霉素、無(wú)水乙酸、山梨酸在乳酪中的防腐效果，結(jié)論認(rèn)為，納他霉毒用量最小、且保持乳酪風(fēng)味效果最好。目前全世界有三十多個(gè)國(guó)家將納他霉素用于乳制品、肉制品、果汁飲料、葡萄酒等的生產(chǎn)和保藏之中。納他霉素是國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)使用的僅有的二種食品生物防腐劑（抗生素）之一。在傳統(tǒng)食品保藏中加入了化學(xué)防腐劑雖然可顯著的延長(zhǎng)食品的保質(zhì)期，但許多防腐劑影響人類健康。②化學(xué)方法：使用無(wú)機(jī)、有機(jī)化學(xué)合成藥物和發(fā)煙。圖1 萬(wàn)古霉素的結(jié)構(gòu)三、項(xiàng)目成熟程度已完成1噸發(fā)酵罐中試生產(chǎn)實(shí)驗(yàn)，技術(shù)指標(biāo)如下：發(fā)酵單位: 60007000 U/mL；發(fā)酵時(shí)間： 120 h；提取收率： 5060%。而去甲萬(wàn)古霉素在近幾年的銷售數(shù)量及金額都呈下降趨勢(shì)，而且起伏較大，數(shù)量的下滑較金額明顯。萬(wàn)古霉素作為窄譜抗生素的二線用藥，國(guó)際市場(chǎng)需求量增幅始終保持在3%～4%之間。萬(wàn)古霉素適用于治療對(duì)甲氧西林具有耐藥性之葡萄球菌所引起的嚴(yán)重或致命感染。人們發(fā)現(xiàn)，對(duì)青霉素過(guò)敏患者，萬(wàn)古霉素與一些氨基糖苷類藥物合用具有協(xié)同作用。從上世紀(jì)80年代開始，由于β內(nèi)酯酰胺類抗生素的大量使用，耐藥菌相繼出現(xiàn)，尤其是近幾年來(lái)隨著臨床上出現(xiàn)的耐甲氧西林金黃色葡萄(MRSA)和耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)的感染病人增多，并發(fā)現(xiàn)了難辨梭菌(CD)是釀成偽膜性腸炎的主要原因。此外，β葡聚糖酶在植物有害真菌防治、水解酵母細(xì)胞壁、改性增溶方面的應(yīng)用也有不少研究報(bào)道。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，因葡聚糖形成而消耗蔗糖將導(dǎo)致大約每10 000噸 甘蔗直接損失7噸蔗糖。近年來(lái)，葡聚糖對(duì)制糖工業(yè)的負(fù)面影響越來(lái)越受到糖業(yè)界的重視。迄今為止，雖然做了很多工作，但進(jìn)口β葡聚糖酶壟斷國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的局面始終未能打破。但目前由于我國(guó)酶制劑生產(chǎn)廠工藝、設(shè)備落后，研究開發(fā)的經(jīng)費(fèi)投入不足，全部經(jīng)費(fèi)不到產(chǎn)品銷售額的1%，因此科技人員數(shù)量很少，新產(chǎn)品的開發(fā)受到很大制約，新酶種和新用途的研制、開發(fā)速度非常緩慢，再加上產(chǎn)品結(jié)構(gòu)不合理，迄今為止，真正形成生產(chǎn)規(guī)模的只有α淀粉酶、糖化酶和堿性蛋白酶等3～4個(gè)產(chǎn)品，對(duì)β葡聚糖酶的研究大多處于實(shí)驗(yàn)室研制階段，對(duì)β葡聚糖酶的高效表達(dá)研究大大滯后，酶合成能力較低。前景及收益：國(guó)內(nèi)近年來(lái)糧食連年豐收，造成小麥大量積壓，僅河南省就積壓有270億千克；2000年底至2001年春，這為小麥大量用作畜禽飼料提供了物質(zhì)基礎(chǔ)。五、項(xiàng)目產(chǎn)業(yè)化需要的支持條件（一）需要合作的企業(yè)廈門匯盛生物技術(shù)有限公司、廈門金達(dá)威維生素股份有限公司。本項(xiàng)目的實(shí)施，可提高該公司的效益。本項(xiàng)目成功將b葡聚糖酶從枯草芽孢桿菌中獲得的b葡聚糖酶基因（雜交基因）和BRP分泌系統(tǒng)克隆到質(zhì)粒pLF3中，再轉(zhuǎn)入大腸桿菌BL21(DE3)中，極大地提高了b葡聚糖酶的表達(dá)量，并使b葡聚糖酶分泌到培養(yǎng)集中。在我國(guó)，隨著玉米資源的緊缺，禾谷類作物部分或全部代替玉米用于動(dòng)物飼料的趨勢(shì)日見(jiàn)明顯，b葡聚糖酶在動(dòng)物飼料中的需求越來(lái)越大。在飼料工業(yè)中，由于飼料大麥、燕麥胚乳中含b葡聚糖，而動(dòng)物腸道不分泌降解該糖的酶類，導(dǎo)致飼料營(yíng)養(yǎng)價(jià)值降低。b葡聚糖酶是專一性水解b葡聚糖的水解酶。酶制劑不但可以提高畜禽生產(chǎn)性能和減少排泄物的污染，同時(shí)也為開辟新的飼料資源，降低飼料生產(chǎn)成本提供了行之有效的途徑，并為飼料工業(yè)高效環(huán)保、節(jié)糧和可持續(xù)發(fā)展提供了保障和可能性。一、項(xiàng)目背景與必要性我國(guó)飼料工業(yè)雖然得到迅速發(fā)展，但抗生素、生長(zhǎng)激素的的毒副作用日益受到質(zhì)疑，人們盲目追求“低投入，高產(chǎn)出”造成的畜產(chǎn)品藥物殘留已成為阻礙畜產(chǎn)品出口的壁壘。重組大腸桿菌高效表達(dá)胞外b葡聚糖酶項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：盧英華項(xiàng)目摘要：針對(duì)我國(guó)b葡聚糖酶主要依靠進(jìn)口、產(chǎn)品價(jià)格高的問(wèn)題，從菌種構(gòu)建、發(fā)酵工藝、到產(chǎn)品分離、包被及穩(wěn)定化處理技術(shù)、應(yīng)用技術(shù)等方面進(jìn)行攻關(guān)，生產(chǎn)出能有助調(diào)節(jié)動(dòng)物消化道的營(yíng)養(yǎng)生理、改善動(dòng)物生產(chǎn)性能并且在常溫下保存穩(wěn)定的低成本b葡聚糖酶。同樣，歐洲、日本也有相應(yīng)規(guī)模的大市場(chǎng)。三、項(xiàng)目研發(fā)內(nèi)容及目標(biāo)丙谷二肽是一種營(yíng)養(yǎng)型的治病救人的藥品，在醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用范圍廣，產(chǎn)品生命周期長(zhǎng)，類似于葡萄糖輸液，不會(huì)產(chǎn)生抗藥性。醫(yī)學(xué)院擁有藥劑學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，可進(jìn)行各種藥劑學(xué)實(shí)驗(yàn)。二、項(xiàng)目基礎(chǔ)及已有條件（一）人員－團(tuán)隊(duì)本實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)期從事有機(jī)磷化合物的合成，在氨基酸、核苷等的酯化和磷?；矫嬗兄S富的經(jīng)驗(yàn)，有從事有機(jī)合成和藥物分析多年的經(jīng)驗(yàn)豐富的教授和副教授數(shù)名，在學(xué)的博士生和碩士生數(shù)十名。 本技術(shù)先進(jìn)，前景看好。（2）在水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)的飼料添加劑領(lǐng)域：DHA是幼魚正常生長(zhǎng)和發(fā)育所必需的，降低死亡率和畸形率，對(duì)蝦蟹的性成熟、產(chǎn)卵和孵化均有顯著影響，投喂富含DHA的飼料時(shí)，滿足了親蝦正常性成熟和卵巢發(fā)育的需要，產(chǎn)卵量和孵化率都大大地提高，添加DHA的水產(chǎn)飼料其飼料利用率提高，死亡率降低，免疫力提高，生殖力上升。隨著基因工程等現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展，對(duì)海洋微生物進(jìn)行基因改造、篩選，發(fā)酵工藝技術(shù)下游分離提純技術(shù)的改進(jìn)，作為利用魚油生產(chǎn)DHA的替代方法的微生物發(fā)酵法生產(chǎn)DHA也將獲得更大的進(jìn)步。因此，日本、美國(guó)等國(guó)紛紛對(duì)微生物發(fā)酵生產(chǎn)DHA進(jìn)行了研究，取得了很大的進(jìn)展。 國(guó)內(nèi)DHA保健品的年銷售額約在37億元左右，其中國(guó)外品牌產(chǎn)品約30億元，基本控制著國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。國(guó)內(nèi)DHA生產(chǎn)以魚油來(lái)源為主。除此以外，有好幾種海洋微生物含有DHA，它們都是商業(yè)化生產(chǎn)DHA 的可能性來(lái)源。研究表明，作為DHA商業(yè)來(lái)源的深海魚類，自身不能合成DHA，它們體內(nèi)所含有的DHA來(lái)自于海洋微生物、植物性浮游生物和動(dòng)物性浮游生物，它們是通過(guò)海洋食物鏈而富積在海洋魚類、爬行動(dòng)物和軟體動(dòng)物中的。并且在實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中魚油多被氫化，