【正文】 GFR基因擴(kuò)增將導(dǎo)致每個(gè)細(xì)胞膜表面的受體數(shù)目增多，從而增加了細(xì)胞對(duì)配體依賴性轉(zhuǎn)化的敏感性，使之更易于增生。如此眾多的癌基因、抑癌基因的發(fā)現(xiàn)，其產(chǎn)物在細(xì)胞的不同部位參與細(xì)胞的多種生命活動(dòng)，一時(shí)間使人們感到茫然，而同時(shí)更多的癌基因、抑癌基因仍在不斷地被發(fā)現(xiàn)和克隆。 CD4+CD25+調(diào)節(jié)性 T細(xì)胞在免疫 耐受的許多方面都具有重要作用，因此，這類細(xì)胞在腫瘤中的作 用也受到關(guān)注，它可通過產(chǎn)生免疫抑制物（ IL10 、 TGF— β ） 等來抑制抗腫瘤免疫。）、 TGF— β等都是一種潛在的免疫抑 制劑。 ③協(xié)同刺激分子及粘附分子表達(dá)下降。惡性腫瘤患者隨著病程的發(fā)展和病情惡化每伴有免疫功能普遍下降，這在晚期患者尤為突出。 NK細(xì)胞 巨噬細(xì)胞在抗腫瘤反應(yīng)中與 T細(xì)胞協(xié)同作用 。 IL2主要以自分泌或旁分泌的方式，誘導(dǎo)特異性 CTL克隆增殖，殺傷腫瘤細(xì)胞。 ②腫瘤分化抗原 ： 指正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都具有的與 某個(gè)方向分化有關(guān)的某些抗原。 第八節(jié) 腫瘤發(fā)生是免疫監(jiān)視功能喪失的結(jié)果 發(fā)生了腫瘤轉(zhuǎn)化的細(xì)胞可以引起機(jī)體的免疫反應(yīng)。導(dǎo)致 Ras自身的 GTP酶活性下降，使得 RasGTP 不能變成 RasGDP而始終處于 GTP結(jié)合的狀態(tài) (活化狀態(tài) )， 造成 RasRaf MAPK 通路過度激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞的 過度增殖與腫瘤的發(fā)生。根據(jù) 它們作用的靶細(xì)胞及與它們作用有關(guān)的腫瘤類型，可以 分成 兩大類： （ 1）作用于上皮、內(nèi)皮和間葉細(xì)胞的生長因子，與實(shí)體 性腫瘤的形成有關(guān)； （ 2）作用于造血和淋巴細(xì)胞的生長因子，與血液及淋巴 系統(tǒng)惡性腫瘤的形成有關(guān)。 GFs與靶細(xì)胞表面的特異性 GFR結(jié)合 ， 啟動(dòng)復(fù)雜而有許多胞質(zhì)和胞核蛋白質(zhì)參與的 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng) ，操縱細(xì)胞的各種生物學(xué)行為 ， 包括細(xì)胞增殖與分化 、細(xì)胞存活和細(xì)胞動(dòng)力學(xué)與形態(tài)學(xué)的改變 。在有絲分裂早期，染色體的排列如果發(fā)生錯(cuò)誤。 將導(dǎo)致染色體 重排， 如基因缺失、 擴(kuò)增 和 移位。細(xì)胞一旦發(fā)生 DNA損傷或復(fù)制錯(cuò)誤，首先啟動(dòng)損傷感應(yīng)機(jī)制，將 DNA損傷轉(zhuǎn)化成信號(hào)， 由信號(hào)傳導(dǎo)通路傳給生長停滯機(jī)制，使細(xì)胞停止生長，進(jìn)而啟動(dòng) DNA修復(fù) 機(jī)制，修復(fù)損傷的 DNA。細(xì)胞調(diào)控有兩大機(jī)制，一是細(xì)胞 周期驅(qū)動(dòng)機(jī)制；二是細(xì)胞周期監(jiān)控機(jī)制， 細(xì)胞周期監(jiān)控機(jī)制， 在細(xì)胞周期的許多時(shí)相點(diǎn)上存在 細(xì)胞周期 檢測點(diǎn)： DNA損傷檢測點(diǎn)、紡錘體檢測點(diǎn)、紡錘體極檢測點(diǎn)。細(xì)胞增生過程由 細(xì)胞周期來完成，細(xì)胞周期分 G1， S(DNA合成 )， G2和 M(有絲分裂 )四個(gè) 期，受細(xì)胞周期調(diào)控機(jī)制嚴(yán)格控制。 第六節(jié) 腫瘤是一類細(xì)胞周期疾病 G1期 細(xì)胞對(duì)胞外信號(hào)作出的反應(yīng)是決定朝向分裂還是退出細(xì)胞周期而進(jìn)入靜止期 (Go)。 20世紀(jì) 90年代細(xì)胞分子生物學(xué)研究闡明，腫瘤是一類多步驟發(fā)生的，多基因突變所致的細(xì)胞克隆、演化性疾病。 這種不穩(wěn)定性具有重要意義 ： 不穩(wěn)定導(dǎo)致多態(tài)的等位基因，基因內(nèi)或基因附近簡單重復(fù)序列的長度改變，能改變這些基因的表達(dá)和功能，在人類許多遺傳疾病反應(yīng)出簡單重復(fù)序列的擴(kuò)增。 而在上述病人錯(cuò)配不能更正而可積累起來 ， 造成原癌基因或者腫瘤抑制基因的突變 ， 形成結(jié)腸癌 。這些發(fā)現(xiàn)都對(duì)癌癥的研究有著重要意義。 HSU17714 可能是大腸癌抑制基因。將反義 caveolin1注入NIH3T3 細(xì)胞后 ,細(xì)胞呈現(xiàn)出不錨定的獨(dú)立生長特性 , 并在免疫缺失鼠體內(nèi)形成腫瘤 , 顯示過激的 p42/44MAP激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)。 SMAD4 是候選的胰腺癌抑制基因 ,一些大腸癌中也檢出了 SMAD4 的突變 ,但發(fā)生率很低。 Pavelic等和 Krivak等分別證明異常的 FHIT基因是肺癌和晚期子宮頸癌的不良預(yù)后指標(biāo) 。因此現(xiàn)已基本明確 FHIT具有抑癌基因的功能。 對(duì)于 DPC4研究的展望 FHIT于 1996年被發(fā)現(xiàn)定位于 抑制基因。 2 DPC4基因與腫瘤 胰腺癌 、結(jié)腸直腸癌 、 膽管癌、 肺癌、頭頸部鱗癌 (HNSCC) 、 乳腺癌細(xì)胞、卵巢癌細(xì)胞中均有該基因的缺失或突變。 30％的胰腺癌有 DPC4純合性缺失， 22％有突變，提示 DPC4以作為一種候補(bǔ)腫瘤抑制基因， 與胰腺癌的發(fā)生有極密切的關(guān)系。誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞生長，從而抑制腫瘤的生長。 四、抑癌基因的抗癌機(jī)制 PTEN是 1997年美國 3個(gè)研究小組先后在染色體10q23發(fā)現(xiàn)的一種具有 磷酸酶活性 的腫瘤抑制基因 。 其它的腫瘤抑制基因： 1. 去磷酸化 抑癌基因的蛋白在細(xì)胞靜止期與 G1 期都是去磷酸化 的 ,而在 S和 G2期磷酸化 ,一般認(rèn)為去磷酸化形式能抑 制細(xì)胞增殖。 一旦 P16基因因缺失，突變等導(dǎo)致功能缺失， 則不能抑制 CDK4，最終導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)入惡性增殖，加速腫瘤發(fā)生。在短短的十多年里，人們對(duì) P53基因的認(rèn)識(shí)經(jīng)歷了癌蛋白抗原，癌基因到抑癌基因的三個(gè)認(rèn)識(shí)轉(zhuǎn)變，現(xiàn)已認(rèn)識(shí)到，引起腫瘤形成或細(xì)胞轉(zhuǎn)化的 P53蛋白是 P53基因突變的產(chǎn)物，是一種腫瘤促進(jìn)因子，它可以消除正常P53的功能，而野生型 P53基因是一種抑癌基因，它的失活對(duì)腫瘤 形成起重要作用 . P53基因編碼 P53蛋白，具有特異的轉(zhuǎn)錄激活作用。如有損傷， P53蛋白 阻止 DNA復(fù)制，以提供足夠的時(shí)間使損傷 DNA修 復(fù)；如果修復(fù)失敗， P53蛋白則引發(fā)細(xì)胞凋亡 。 RB基因位于染色體13q14，編碼一種核磷蛋白（ pRb） .在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期中起重要作用。 二、常見的某些抑癌基因 名稱 染色體 定位 相關(guān)腫瘤 作用 P53 17p 多種腫瘤 編碼 P53蛋白 Rb 13q14 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、肺癌 編碼 P105Rb1蛋白 肌肉瘤、乳癌 P16 9p21 黑色素瘤 編碼 P16蛋白 APC 5q21 結(jié)腸癌 可能編碼 G蛋白 DCC 18q21 結(jié)腸癌 編碼表面糖蛋白 NF1 神經(jīng)纖維瘤 GTP酶激活劑 NF2 22q 神經(jīng)鞘膜瘤、腦膜瘤 連接膜與細(xì)胞骨架 VHL 3p 小細(xì)胞肺癌、宮頸癌 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白 WT1 11p13 腎母細(xì)胞瘤 編碼鋅指蛋白 三、抑癌基因失活的調(diào)控 腫瘤抑制基因的失活多數(shù)是通過 等位基因的兩次 突變或缺失 (純合子 )的方式實(shí)現(xiàn)的。 抑癌基因的產(chǎn)物是抑制細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞分化，和 抑制細(xì)胞遷移，因此起負(fù)調(diào)控作用 ，通常認(rèn)為抑癌基因 是隱性基因（即需要抑癌基因的一對(duì)等位基因都改變才 會(huì)發(fā)生表型改變）。當(dāng)該類基因發(fā)生突變其功能減弱時(shí)可引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。 在人類乳腺癌病例中，高達(dá) 30%的病例具有 HER2/neu 基因的擴(kuò)增。 稱此為反義 Survivin特異靶向療法。 ⑷ Survivin與細(xì)胞分裂 有利于保護(hù)有絲分裂細(xì)胞的完整性，抑制細(xì)胞凋亡 。 ㈠ Survivin 1. Survivin的結(jié)構(gòu)與功能 Survivin廣泛表達(dá)于人類各種腫瘤組織 (如肺癌 ，結(jié)腸癌 ， 胰腺癌 、 前列腺癌和乳腺癌等 )， 而在正常組織中表達(dá)很少中表達(dá) 。 三、新近研究的癌基因 Survivin是 1997年 Ambrosini等利用效應(yīng)細(xì)胞蛋白酶受體 1(EPR1)cDNA在人類基因組文庫的雜交篩選中首次分離出 Survivin基因， 因可延長細(xì)胞的生存故又名生存素或存活素。 癌基因的產(chǎn)物 — 編碼的蛋白質(zhì) (癌蛋白， oncoprotein)與 原 癌基因的正常產(chǎn)物有結(jié)構(gòu)上的不同，并失去正常產(chǎn)物的生 長調(diào)節(jié)作用，可分布在細(xì)胞膜、質(zhì)、核，也可分泌到胞外， 往往需要加工、修飾，才能獲得與某一細(xì)胞成分的親和特性， 主要對(duì)細(xì)胞的生長增殖起促進(jìn)作用。就轉(zhuǎn)化細(xì)胞而言，總mRNA中只有 3％是異常的，但僅此水平就足以使所翻譯的蛋白質(zhì)對(duì)細(xì)胞的生長和形態(tài)產(chǎn)生多種影響。 癌基因擴(kuò)增使癌基因過多過度表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。以達(dá)爾文的觀點(diǎn)來看，易位和重排是進(jìn) 化的動(dòng)力，但也導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，因?yàn)橐孜缓椭嘏攀拱┗虮患せ?, 或使抑癌基因失活 ,從而使細(xì)胞惡變。如 ras原癌基因 第 l外顯子的第 12號(hào)密碼子從 GGC突變?yōu)?GTC， 相應(yīng)編碼的氨 基酸從甘氨酸變?yōu)槔i氨酸， 這樣其產(chǎn)物 P21Ras蛋白的結(jié)構(gòu)發(fā)生 變化而導(dǎo)致基因的活化。 在隨后的 20多年里，人們發(fā)現(xiàn)了一百多個(gè)原癌基因及其產(chǎn)物，或是生長因子 (如 sis)、 生長因子受體 (如erbB)， 或是信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑上的成分 (如 ras)、 轉(zhuǎn)錄因子(如 myc)。 產(chǎn)生病毒核心蛋白 產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶 產(chǎn)生病毒外膜蛋白 產(chǎn)生酪氨酸激酶 長末端 重復(fù)序列 正常的病毒基因 癌基因 雞肉瘤病毒（ RSV）基因組結(jié)構(gòu)圖 gag pol env src LTR LTR 2. 癌基因 、原癌基因及激活方式 ● 癌基因： 是指一段能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的核苷酸序列。 腫瘤的發(fā)生發(fā)展本質(zhì)上是細(xì)胞原癌基因的激活和抑癌基因的失活和DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷造成的 。 17 ) RARA+PML（ 嵌合基因） RARA/PML融合蛋白 維甲酸（ VitA 類似物） 髓母細(xì)胞分化 M3 腫瘤性髓母細(xì)胞分化成熟 瘤細(xì)胞被清除，病癥緩解。 腫瘤干細(xì)胞理論為腫瘤治療提供了新的模式：這一模型跳出以往一味從基因水平來研究腫瘤的框架，從單個(gè)細(xì)胞水平來理解腫瘤形成機(jī)制和生物學(xué)特性。其重要前提是組織微環(huán)境結(jié)構(gòu)的破壞或改造，成熟細(xì)胞的可替代性增殖受到抑制，加之各種致癌物的作用使誘導(dǎo)信號(hào)受到干擾，干細(xì)胞的不成熟分化增殖便成為可能。 腫瘤干細(xì)胞與正 常干細(xì)胞有許多相同的標(biāo)記物，一定條件下可以互相 轉(zhuǎn)化，且大量實(shí)驗(yàn)成果證明一些參與正常干細(xì)胞自我 更新的基因和信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制同樣參與腫瘤的發(fā)生。 ⑵ 利用特異分子標(biāo)志和細(xì)胞分離技術(shù)，發(fā)現(xiàn)不論血液腫瘤還 是實(shí)體瘤中只有少數(shù)細(xì)胞具有在動(dòng)物體內(nèi)重新產(chǎn)生腫瘤的 能力，這些細(xì)胞再次產(chǎn)生的腫瘤與原發(fā)瘤具有類似的特征； ⑷ 只有干細(xì)胞才具備接受導(dǎo)致腫瘤形成的多次基因突變的條件 3. 腫瘤干細(xì)胞假說： 從正常組織的發(fā)生、發(fā)育和分化過程來看，腫瘤的產(chǎn)生實(shí)際上就是體內(nèi)原已存在的干細(xì)胞未成熟分化的過程，其重要前提是 組織微環(huán)境結(jié)構(gòu)的破壞或改造，加之 各種致癌物的作用使誘導(dǎo)信號(hào)受到干擾， 干細(xì)胞便可能阻斷在某一特定的分