【正文】 3． 2． 3． 以點(diǎn)帶面、由小到大、局部促整體改進(jìn)工作 以 2022 年某公司的其中一項(xiàng)為例，在 GMP 認(rèn)證后公司曾經(jīng)開(kāi)展了合理化建議活動(dòng)，管理人員和基層員工通過(guò)運(yùn)用要素分析和工序分析，將公司的一條生產(chǎn)線(xiàn)的生產(chǎn)能力由原來(lái)的 300mt/a, 增加到 600mt/a, 滿(mǎn)足了當(dāng)時(shí)的激增的生產(chǎn)要 原因分析 糾正措施 預(yù)防措施 第一次 Why 水泵長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)轉(zhuǎn)，軸瓦破碎 更換軸瓦 日常檢查軸瓦，形成檢查制度，并實(shí)施 一般就可以關(guān)閉，在工程維修部門(mén)進(jìn)行整改， 第二次Why 長(zhǎng)期運(yùn)轉(zhuǎn)的 需要是原來(lái)公用設(shè)施的管理方式是 24 小時(shí)運(yùn)轉(zhuǎn)，但生產(chǎn)不是 24 小時(shí)，目前只用 8小時(shí)， 共用工程的泵跟生產(chǎn)同步運(yùn)轉(zhuǎn) 檢查其他的共用工程：如壓縮空氣、制氮設(shè)備、真空設(shè)備也要與生產(chǎn)同步，制定方案 開(kāi)始擴(kuò)展到其他系統(tǒng) 第三次 Why 為什么以前沒(méi)有這樣？曾經(jīng)出現(xiàn)過(guò)由于開(kāi)啟不及時(shí)，影響生產(chǎn)現(xiàn)象。而這些不需要注冊(cè)變更的改進(jìn)由 于對(duì)變更管理規(guī)定沒(méi)有充分理解而沒(méi)有進(jìn)行公司內(nèi)變更。 3． 2． 1． 營(yíng)運(yùn)活動(dòng)的持續(xù)改善是 GMP 合規(guī)的保障 一、 形成以質(zhì)量負(fù)責(zé)人為核心，包括研發(fā)、生產(chǎn)、各系統(tǒng)的質(zhì)量改進(jìn)團(tuán)隊(duì)對(duì)企業(yè)暴露出來(lái)的問(wèn)題和當(dāng)前最主要的矛盾進(jìn)行 分析，實(shí)施質(zhì)量?jī)?nèi)審和檢查，主要使用統(tǒng)計(jì)工具是檢查表和不合格統(tǒng)計(jì)表。我們就要運(yùn)用在學(xué)習(xí)和借鑒階段體會(huì)的經(jīng)驗(yàn)舉一反三地學(xué)會(huì)自己制定辦法和制定標(biāo)準(zhǔn)。往往這時(shí)候會(huì)出現(xiàn)對(duì)實(shí)施程序的動(dòng)搖，甚至有違背的情況。而這些生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)活動(dòng)是具有公司和產(chǎn)品特色的，由企業(yè)的人、機(jī)、料、法、環(huán)、檢的方面的因素決定的，具有企業(yè)間不可復(fù)制性的特殊性，如何解決和處理好這種特殊性和 GMP 這樣一般性的行業(yè)法規(guī)的符合關(guān)系，在實(shí)施 GMP一段時(shí)間后，就會(huì)擺在企業(yè)管理者面前。 相反，筆者了解的另一家企業(yè)采取偏差數(shù)量考核部門(mén)負(fù)責(zé)人的形式，由質(zhì)量部門(mén)檢查時(shí)提出偏差，偏差的數(shù)量很少，但是 GMP 認(rèn)證檢查出來(lái)的問(wèn)題很多。 筆者曾經(jīng)工作的一家人公司對(duì)于偏差的管理就經(jīng)歷過(guò)這樣的過(guò)程：在偏差管理實(shí)施一年的偏差數(shù)量，我們極力鼓勵(lì)員工提偏差，并公司給予極大的關(guān)注和必要獎(jiǎng)勵(lì)，對(duì)待偏差出現(xiàn)的原因“對(duì)事不對(duì)人”處理，沒(méi)有任何的處罰和通報(bào)，年底統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)如圖所示的現(xiàn)象： 圖 31 XX 公司提出偏差的統(tǒng)計(jì)表 在運(yùn)行文件運(yùn)行兩個(gè)月中是沒(méi)有過(guò)多的偏差，在兩個(gè) 月至四個(gè)月時(shí)：突然“發(fā)生”了很多的“偏差”，但后來(lái)對(duì)這些偏差一半不是本部門(mén)的偏差，而是對(duì)上一道工序的投訴，主要是原料的質(zhì)量和對(duì)設(shè)備維修不及時(shí)的投訴，經(jīng)過(guò)分析發(fā)現(xiàn)員工這時(shí)候突然發(fā)現(xiàn)，公司有一個(gè)讓提自己書(shū)面意見(jiàn)的機(jī)會(huì)，而且公司重視很快就能得到解決，但是很少提出自己部門(mén)的偏差。如何才能促使所有員工參與到質(zhì)量文化的創(chuàng)建中來(lái)呢？要打破管理者和員工之間的固有的籬笆。 非常關(guān)鍵的是，企業(yè)要找到一個(gè)真正深刻理解 GMP 的理念、有職業(yè)素養(yǎng)和實(shí)際工作經(jīng)驗(yàn)的質(zhì)量負(fù)責(zé)人 和足夠的質(zhì)量管理人員 ，不僅懂技術(shù)和管理，對(duì)于中國(guó)企業(yè)來(lái)說(shuō)，質(zhì)量 管理人員 最難能可貴的是對(duì) GMP 和質(zhì)量管理的 宗教般的信仰和對(duì)用戶(hù)和患者高度負(fù)責(zé)的職業(yè)道德。 ． 提高質(zhì) 量管理人員的角色和員工的參與程度 本世紀(jì)初醫(yī)藥行業(yè)開(kāi)展的 GMP 和 GSP 等一系列質(zhì)量體系認(rèn)證，雖然對(duì)提高行業(yè)整體質(zhì)量水平有重要意義，但在不少企業(yè)只是作為形式運(yùn)動(dòng)而已，企業(yè)一直沒(méi)有形成系統(tǒng)、成熟的質(zhì)量管理人力資源。 ． 高 層管理者承諾和參與確保 GMP 實(shí)施 23 讓企業(yè)管理從真正支持其團(tuán)隊(duì)實(shí)施 GMP。 明確企業(yè)對(duì)任何造假行為的零容忍。這個(gè)階段的需要領(lǐng)導(dǎo)的決心和意志，沒(méi)有例外和折扣，并帶頭遵守和執(zhí)行。 . 通 過(guò)學(xué)習(xí)領(lǐng)會(huì) GMP 實(shí)質(zhì)和如何實(shí)施 學(xué)習(xí)和模仿的第一步，是認(rèn)真研究 GMP 內(nèi)容及相關(guān)的實(shí)施規(guī)范。 并持續(xù)支持 GMP 合規(guī)和質(zhì)量改進(jìn)活動(dòng) 開(kāi)始考慮質(zhì)量中長(zhǎng)期目標(biāo)。 筆者鑒于中國(guó)企業(yè)的現(xiàn)狀，嚴(yán)格執(zhí)行 GMP 規(guī)范，以便企業(yè)質(zhì)量工作成績(jī) 杰出的企業(yè)為榜樣，針對(duì)大部分質(zhì)量管理處于成長(zhǎng)和完善階段的企業(yè)， 分三個(gè)階段 ： 一、 反思和決心 二、 糾正和預(yù)防 三、 改進(jìn)和卓越 從以下五個(gè)方面進(jìn)行推進(jìn)： 一、 通過(guò)學(xué)習(xí)領(lǐng)會(huì) GMP 實(shí)質(zhì)和如何實(shí)施 二、 高層管理者承諾和參與 確保 GMP 實(shí)施 三、 提高質(zhì)量管理人員的角色和員工的參與程度 四、 營(yíng)運(yùn)活動(dòng)的持續(xù)改善是 GMP 合規(guī)的保障 五、 對(duì)管理層和員工關(guān)系的態(tài)度的轉(zhuǎn)變 提出一個(gè)質(zhì)量由入門(mén)到卓越的 實(shí)施路線(xiàn)圖 。產(chǎn)品創(chuàng)新可以救活一個(gè)企業(yè)，管理創(chuàng)新可以救活一個(gè) 行業(yè)。原來(lái)越多的民族企業(yè)在國(guó)際化道路上取得成功經(jīng)驗(yàn)。我國(guó)企業(yè)在學(xué)習(xí)西方管理經(jīng)驗(yàn)時(shí)，往往是只注重學(xué)其形式和做法，不注重學(xué)習(xí)其理念和實(shí)質(zhì)。 破， 糾正預(yù)防中 意味著突破 ： 對(duì)規(guī)則進(jìn)行反思，尋找規(guī)則的例外并 打破 規(guī)則 。所謂效法定石，就是 以前人所定之規(guī)矩為準(zhǔn)，對(duì)它遵守上進(jìn)為第一階段的修練，這相當(dāng)于 『守』的修行。 守是模仿， 遵循，是無(wú)我的過(guò)程。絕大部分企業(yè)將管理變革都是一個(gè)方案，而不是一個(gè)過(guò)程。有些企業(yè)將產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題歸結(jié)到質(zhì)量部門(mén)去管理，而去用產(chǎn)品合格率的百分比的指標(biāo)去考核它，也是一大管理偏差。 企業(yè)對(duì)質(zhì)量問(wèn)題的看法也體現(xiàn)出企業(yè)的文化，“質(zhì)量不是問(wèn)題，而是結(jié)果，如果質(zhì)量管理是關(guān)乎客戶(hù)滿(mǎn)意、成本和習(xí)慣的問(wèn)題，那么一定只有管理層和每一個(gè)人才能夠承擔(dān)此重任。而是企業(yè)如果能夠建立一個(gè)開(kāi)放的改進(jìn)管理機(jī) 18 制的話(huà)，監(jiān)管當(dāng)局是應(yīng)該給予肯定的。人們?cè)敢獍褑?wèn)題放在桌面上來(lái)分析和解決，問(wèn)題會(huì)越來(lái)越少。如對(duì)于出問(wèn)題的態(tài)度：目前企業(yè)的文化是：做對(duì)了，是應(yīng)該的，做錯(cuò)了，要受到處罰。 對(duì)于技術(shù)層面： 如硬件設(shè)施和設(shè)備，人員的知識(shí)和技能，工藝技術(shù)，檢驗(yàn)方法和精度等等， 可以通過(guò)資金投資、技術(shù)改造、人才引進(jìn)、引入咨詢(xún)、參加學(xué)習(xí)培訓(xùn)等來(lái)解決問(wèn)題。GMP 的價(jià)值理念是人，人的健康和生命高于一切，要降低一切風(fēng)險(xiǎn)，保證患者的用藥安全、有效和可靠。同時(shí)，在開(kāi)展 SOP 優(yōu)化和改進(jìn)的過(guò)程中，不僅要注意符合 GMP 要求 ，還要注重工作的合理、簡(jiǎn)單、有效和低成本（操作的優(yōu)化）。 GMP 是個(gè)動(dòng)態(tài)的，不斷發(fā)展和完善，而企業(yè)在實(shí)施 GMP 的不斷深入過(guò)程中也是不斷完善，企業(yè)中對(duì)于這種管理理念和方法，是不習(xí)慣和不以為然的， 往常是制度制定后，四五年不變， SOP 幾年不更新，一勞永逸，對(duì)于文件管理和變更管理需要管理不理解，需要人力和資源就更不用說(shuō)情愿。不是憑空猜想和道聽(tīng)途說(shuō)，需要有嘗試和勇于實(shí)踐的精神。 企業(yè)實(shí)施 GMP 需要必要的硬件支持，需要資金投入，需要必要的儀器設(shè)備，需要一批真正掌握科學(xué)技術(shù)的專(zhuān)業(yè)人員，需要艱苦的努力和付出，有真實(shí)可靠的數(shù)據(jù)和分析。包括設(shè)計(jì)的依據(jù)、驗(yàn)收的標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)的實(shí)施、數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)、分析和結(jié)論。 我國(guó)大部分企業(yè)沒(méi)有認(rèn)識(shí)到這個(gè) GMP 的本質(zhì)，又對(duì) GMP 賦予太多不合理的期望，這應(yīng)該是目前中國(guó)藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理中面臨困境的根源 [4]。 15 . 對(duì) GMP 實(shí)質(zhì)的認(rèn)識(shí) 如何理解 GMP 的實(shí)質(zhì)？如何正確實(shí)施 GMP？企業(yè)如何才能讓 實(shí)施 GMP 成為企業(yè)文化的一部分？ 企業(yè)正確地認(rèn)識(shí)、理解、實(shí)施和發(fā)展 GMP，影響著企業(yè)在制藥行業(yè)生存和發(fā)展的潛力和表現(xiàn)，關(guān)系到企業(yè)的生存和發(fā)展，并進(jìn)而決定了企業(yè)最終能否達(dá)到產(chǎn)品質(zhì)量 /法律合規(guī) /成本效益的多贏局面。 目前，許多質(zhì)量負(fù)責(zé)人的質(zhì)量職業(yè)生涯是從藥品檢驗(yàn)（ QC）開(kāi)始的，對(duì)生產(chǎn)工藝和研究開(kāi)發(fā)并不熟悉，或許要求他們支持帶有風(fēng)險(xiǎn)性的工藝和設(shè)備的改進(jìn)，同時(shí)還要承擔(dān)其相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)是不現(xiàn)實(shí)的。如何做好質(zhì)量負(fù)責(zé)人，是一個(gè)極為微妙和需要權(quán)衡的能力。 14 國(guó)家的法規(guī)和政策上的規(guī)定，企業(yè)負(fù)責(zé)人的書(shū)面授權(quán)，規(guī)定了其責(zé)任和義務(wù)，無(wú)不為質(zhì)量負(fù)責(zé)人行使職責(zé)提供了保障。 但是，許多人包括一些公司的高層管理者，認(rèn)為只要有質(zhì)量保證部門(mén)了，其他部門(mén)對(duì)質(zhì)量責(zé)任就可以減輕甚至可以不做了，就出現(xiàn)了如何做都要質(zhì)量保證部來(lái)決定、文件也要質(zhì)量保證部起草，所有的文件和記錄都要質(zhì)量保證來(lái)審核的局面。它是隨著合資企業(yè)在中國(guó)的建立，將現(xiàn)代質(zhì)量管理引進(jìn)到國(guó)內(nèi)。質(zhì) 量 對(duì) 企 業(yè) 而言，就像空 氣與 人，空 氣 是人生存的 條 件而不是人生存的目 標(biāo) 。 事實(shí)上，質(zhì)量從來(lái)就沒(méi)有“第一”過(guò)，只是再不采取行動(dòng)就沒(méi)有了數(shù)量時(shí)，才被人重視。 但“回顧中國(guó)的產(chǎn)品質(zhì)量并不令人滿(mǎn)意，其原因是多方面的。如 20 年前一本原料藥工藝技術(shù)管理教材中有這樣一段化“ 三、 企業(yè)做不好：如本身的技術(shù)和控制手段無(wú)法滿(mǎn)足要求 。但是從企業(yè)管理層的角度，認(rèn)為記錄中的問(wèn)題可能導(dǎo)致認(rèn)證的不通過(guò)，而會(huì)要求人為地更改記錄，來(lái)制造假象。記錄上沒(méi)有問(wèn)題，也就越容易通過(guò) GMP 認(rèn)證。殊不知這樣的管理會(huì)使操作者有意掩飾生產(chǎn)中出現(xiàn)的問(wèn)題，制作假記錄來(lái)蒙混過(guò)關(guān)。但是定期和日常的檢查需要有記錄作為證據(jù)，出現(xiàn)了“文件和實(shí)際兩層皮”現(xiàn)象。 大部分的國(guó)內(nèi)企業(yè)的研發(fā)是中國(guó)式的仿制，沒(méi)有很成熟的和穩(wěn)定的的工藝和質(zhì)量控制手段，由于急于推出新產(chǎn)品占領(lǐng)市場(chǎng)，很大部分的產(chǎn)品和質(zhì)量控制的問(wèn)題沒(méi)有得到確認(rèn) 和解決就進(jìn)入了實(shí)際生產(chǎn)階段。 但是，我國(guó)許多企業(yè)實(shí)際情況是寫(xiě)你想看的，做我習(xí)慣做的，記你規(guī)定的內(nèi)容。當(dāng)時(shí)真是耳目一新，醍醐灌頂。 還有，一些企業(yè)把 GMP 這樣的法規(guī)作為最好的做法和實(shí)踐，奉之為管理之神靈，企業(yè)家在實(shí)施 GMP 時(shí)得到的印象是， GMP 是確保產(chǎn)品質(zhì)量和改善企業(yè)管理的法寶，一切以 GMP 為“中心”，一切打著 GMP 的旗號(hào)，包括設(shè)備的投入、人員的招聘、甚至辦公用品的更新和裝修都是為了 實(shí)施 GMP，將 GMP 的實(shí)施表面化、運(yùn)動(dòng)化和極端化，使得企業(yè)對(duì) GMP 盲目接受、機(jī)械執(zhí)行，成為了新的教 條和管理誤區(qū)，對(duì)將嚴(yán)重影響醫(yī)藥企業(yè)的發(fā)展和創(chuàng)新。但是，企業(yè)的硬件水平、管理基礎(chǔ)、人員素質(zhì)和產(chǎn)品特點(diǎn)，千差萬(wàn)別，不同地區(qū)、不同城市、供應(yīng)商和服務(wù)商、承包商的素質(zhì)和能力相差懸殊。 2． 2． 2 推行方式上的問(wèn) 題 國(guó)家 SFDA 以法規(guī)形式出臺(tái)了 GMP，規(guī)定了許多原則性的要求，如組織、人員、廠(chǎng)房、設(shè)施 /設(shè)備、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、文件和記錄等等原則，但是，隨之發(fā)布了一個(gè)《 GMP 實(shí)施指南》，其中更為詳細(xì)地“規(guī)定”了企業(yè)如何實(shí)施 GMP 的各項(xiàng)條款。 9 2． 2． 1． 3 公司 執(zhí)行層 和操作層 ： 一、有法不依 由于以上不正確的管理層的誤導(dǎo)和 GMP 培訓(xùn)不到位， 使員工的實(shí)際操作處于非控狀態(tài) ， 員工只能還是憑經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行 生產(chǎn)，并不執(zhí)行所謂的標(biāo)準(zhǔn)操作程序 SOP。 二、全套引進(jìn)軟件 并機(jī)械執(zhí)行 在 GMP 實(shí)施 的高峰期，標(biāo)準(zhǔn)軟件盛行一時(shí)，許多問(wèn)題還沒(méi)有理解，管理軟件搞到好幾套，彼此大 同小異，內(nèi)容包羅萬(wàn)象，多是通過(guò) GMP 認(rèn)證的企業(yè)的成功杰作和外資企業(yè)的寶貴經(jīng)驗(yàn)，只要套上企業(yè)的名頭，就是 GMP 軟件，只要花錢(qián)，就可搞到。而大部分的中小型企業(yè)， 實(shí)施 GMP 對(duì)其來(lái)說(shuō)， 是被動(dòng)的， 決定其命運(yùn)的“門(mén)坎”， 難于接受，不愿面對(duì)。 總之，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)藥品的體制和管理水平落后，進(jìn)入生產(chǎn)環(huán)節(jié)時(shí)的大量前期遺留問(wèn)題，工藝不穩(wěn)定導(dǎo)致變更無(wú)處不在，由于機(jī)構(gòu)和機(jī)制的原因，又使得影響企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量的變更多頭管理、 無(wú)序管理。 隨著 GMP 制度的開(kāi)展，質(zhì)量保 證的概念引入使得質(zhì)量管理和技術(shù)管理得到了統(tǒng)一，對(duì)于影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝控制得到了加強(qiáng)。對(duì)質(zhì)量影響較大的變更如工藝變更 /設(shè)備變更 /原料變更等，分別受控于生產(chǎn)部門(mén)、技術(shù)部門(mén)、技改部門(mén)、設(shè)備部門(mén)和供應(yīng)部門(mén)。行業(yè)的龍頭企業(yè)國(guó)家給予支持，進(jìn)行技術(shù)攻關(guān)和改造，生產(chǎn)管理和技術(shù)水平較高，但是大部分的中小企業(yè)的自主產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和技術(shù)開(kāi)發(fā)能力很弱，是通過(guò)行業(yè)和品種的技術(shù)交流，從其他優(yōu)秀的工廠(chǎng)學(xué)習(xí)得來(lái)，而且還可以得到無(wú)償?shù)膸椭? 三中全會(huì)以后，醫(yī)藥質(zhì)量進(jìn) 入一個(gè)新的階段：工作重點(diǎn)是有以下五個(gè)方面： 推行全面質(zhì)量管理 廣泛開(kāi)展群眾性的 QC 小組活動(dòng) 實(shí)施質(zhì)量監(jiān)督抽查制度 依法開(kāi)辦藥品生產(chǎn)企業(yè) 推行 GMP。企業(yè)由領(lǐng)導(dǎo)、 6 工人和技術(shù)人員參加的三結(jié)合技術(shù)革新小組等群眾性質(zhì)量活動(dòng)。同時(shí)，組織企業(yè)進(jìn)行技術(shù)交流。使得藥品生產(chǎn)過(guò)程時(shí)常出現(xiàn)波動(dòng)，甚至質(zhì)量事故。長(zhǎng)期以來(lái)，就化學(xué)藥和生物制藥的品種來(lái)說(shuō)，絕大多數(shù)是仿制國(guó)外的產(chǎn)品，并在工藝和原料上進(jìn)行不斷的改進(jìn)，有相當(dāng)?shù)臄?shù)量的品種可以以低成本、大產(chǎn)量、質(zhì)量相對(duì)穩(wěn)定的方式滿(mǎn)足國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的要求。產(chǎn)業(yè)由此步入了一個(gè)疲軟、低潮、艱難的時(shí)期，而跨國(guó)企業(yè)則趁虛而入，爭(zhēng)取了更大的既得利益，中國(guó)民族醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)卻走向了崩盤(pán)的邊緣。 更多的企業(yè)，特別是以生產(chǎn)仿制藥為主的企業(yè)， 巨大的債務(wù)再加上藥品集中招標(biāo)采購(gòu)、藥品降價(jià)、嚴(yán)厲打擊醫(yī)藥商業(yè)賄賂政策等等，使制藥企業(yè)在前有市場(chǎng)阻力、資金難以回籠，后遭銀行追債的壓力下， 利潤(rùn)空間較小，由于沒(méi)有產(chǎn)品的升級(jí)換代，陷入了經(jīng)營(yíng)的困境中。 筆者經(jīng)歷了這一過(guò)程后，感到盡管十年來(lái)中國(guó) GMP 認(rèn)證提高了制藥企業(yè)的準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)，改善了藥品質(zhì)量，進(jìn)一步接近了國(guó)際慣例，但是 許多 企業(yè)沒(méi)有因?yàn)檫@次 GMP“運(yùn)動(dòng)”真正提高了企業(yè)的管理水平和 3 產(chǎn)品水平，反而，由于沒(méi)有按照企業(yè)管理規(guī)律和與國(guó)家實(shí)際相結(jié)合，沒(méi)有達(dá)到其應(yīng)有的效果，甚至出現(xiàn)了一些管理真空和失控，有些企業(yè)甚至導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量出現(xiàn)問(wèn)題。同時(shí)，為有效制