藥物合成工藝路線的設(shè)計(jì)和選擇第三節(jié)藥物工藝路線的評(píng)價(jià)和選擇01路線選擇評(píng)價(jià)-磺胺甲噁唑-wenkub.com
2025-01-01 16:45 本頁(yè)面
【正文】 所發(fā)展的方法學(xué)提供一個(gè) “ 一鍋煮 ” 工藝合成特有分子結(jié)構(gòu)的良好案例。 ?“一鍋煮 ”Ｕｇｉ／Ａｌｄｏｌ反應(yīng)合成氮雜環(huán)化合物 多組分串聯(lián)反應(yīng)將 “ 一鍋煮 ” 合成方法學(xué)提高到一個(gè)新的境界，實(shí)現(xiàn)了以工藝為主到以結(jié)構(gòu)為主的根本轉(zhuǎn)變。 ２－苯基苯乙酮（２５）與草酸二乙酯經(jīng)歷一個(gè)叔丁醇鋰介導(dǎo)的位阻型Ｃｌａｉｓｅｎ縮合反應(yīng)生成穩(wěn)定的六元環(huán)鋰鹽（２６），加入苯肼（２７）后在酸性條件下 “ 一鍋煮 ” 地進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)得到全取代的（２８）。 ?這個(gè) “ 一鍋煮 ” 工藝的關(guān)鍵機(jī)理是，烯胺（２２）在酸中水解產(chǎn)生醛，醛與苯胺縮合轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定 π－ π－ｐ－ Π 共軛結(jié)構(gòu)的 “ 苯胺縮合物 ” （２３）。 ?“一鍋煮”合成甲氧芐啶關(guān)鍵中間體“苯胺縮合物” “ 苯胺縮合物 ” （２３）是經(jīng)典抗菌藥物甲氧芐啶（２４）生產(chǎn)新工藝中的關(guān)鍵中間體，利用其與胍的高效環(huán)合性能可以高收率制備（２４）（圖４）。受鄰位硝基吸電子效應(yīng)影響，活潑的（１５）在堿或酸的催化下具有與（１４）強(qiáng)烈縮合得到希夫堿的趨勢(shì)，但在后續(xù)加氫還原時(shí)，同樣受這個(gè)硝基的影響，希夫堿（１６）會(huì)發(fā)生斷裂，回到原來的原料，特別是在通常的高壓、酸性加氫條件下更易發(fā)生這種斷裂分解。反應(yīng)連續(xù)、流暢，無須進(jìn)行中間體分離，異丙醇作為廉價(jià)的有機(jī)溶劑，易于回收，這也是一個(gè)理想的“一鍋煮 ”連續(xù)工藝配置 . ?（一） “一鍋煮 ”合成氨溴索關(guān)鍵中間體 “雙氨基醇 ” 氨溴索（１８）是由德國(guó) Boehringer Ingelheim 公司１９８４年開發(fā)上市的經(jīng)典藥物，為常用的祛痰藥，臨床上廣泛應(yīng)用于伴有呼吸道異常分泌的急慢性支氣管炎、支氣管哮喘、新生兒呼吸窘迫癥的治療以及肺部手術(shù)的輔助治療，具有低毒、療效確切等優(yōu)點(diǎn)。加入 “縮合物 ”（ 9）于 60℃ ～ 62℃ 反應(yīng)四小時(shí)完成 MeerweinPonndorf立體選擇性還原反應(yīng)，經(jīng)（ 10）生成六元環(huán)絡(luò)合物（ 11）。向反應(yīng)液中加入三倍量的水，于 70℃ 加熱一個(gè)半小時(shí)徹底溶解無機(jī)鹽等可溶物，冷卻到 30℃ 攪拌二小時(shí)離心脫水出料，以水洗滌 2～ 3次后得到白色結(jié)晶性粉末（ 6）。 “一鍋煮”工藝 ?如： 在磺胺甲噁唑生產(chǎn)中，以丙酮、草酸二甲酯發(fā)生 Claisen縮合、再經(jīng)鹽酸羥胺環(huán)合、氨解制備５－甲基異噁唑－３－甲酰胺的 “ 一鍋煮 ” 工藝配置。 2. 在甲氧基化反應(yīng)分離出丁香醛酚鈉鹽后的母液含有反應(yīng)產(chǎn)生溴化鈉 ,這種母液經(jīng)濃縮成黑色漿狀物、高溫焚燒、溶解過濾、提純精制 ,最終獲得各種品級(jí)的溴化鈉。 甲氧芐啶 新 工藝過程 清潔生產(chǎn)和資源的綜合利用 ? 為了實(shí)踐綠色化工的理念 ,我們?cè)谇鍧嵣a(chǎn)和資源的綜合利用上做出了最大的努力 ,不僅減少了環(huán)境污染 ,而且增加了財(cái)富。 ?甲氧芐啶的 “ 一鍋煮 ” 生產(chǎn)工藝 二甲醚在甲醇鈉的乙醇溶液中先中和硝酸胍使胍游離出來 ,再逐步蒸餾出低沸點(diǎn)餾分升溫至 90295 ℃ 使反應(yīng)物徹底環(huán)合 ,冷凍結(jié)晶、離心水洗得到最終的目標(biāo)產(chǎn)品甲氧芐啶。 ? 3 ,4 ,52三甲氧基苯甲醛的連續(xù)操作生產(chǎn)工藝 二溴醛經(jīng)帶壓甲氧基化反應(yīng)后蒸除甲醇 ,以水進(jìn)行結(jié)晶沉淀分離丁香醛酚鈉鹽和溴化鈉母液。整個(gè)合成工藝過程實(shí)現(xiàn)了四個(gè)一鍋煮或連續(xù)反應(yīng)操作 ,避免了不必要的分離、干燥和精制過程。 ?特別是動(dòng)力學(xué)研究表明 ,甲氧基化反應(yīng)在高濃度狀態(tài)下反應(yīng)效果較好 ,因此 ,我們?cè)诠に囋O(shè)計(jì)中在 1000 升的壓力釜中投入了250 公斤的二溴醛和 550 公斤的甲醇鈉甲醇溶液 ,這不僅有利于收率的提高 ,而且使生產(chǎn)效率提高了數(shù)倍。 甲氧芐啶反應(yīng)原理和工藝過程 ? (二 ) 3 ,4 ,52三甲氧基苯甲醛 (6) 制備的反應(yīng)原理和工藝過程 接著降溫 ,將物料抽入蒸餾釜減壓蒸除溶劑 ,加入水升溫至 75 ℃ 使丁香醛酚鈉鹽 (5) 充分溶解 ,冷卻至 15℃ 以下使其結(jié)晶 ,甩濾得丁香醛酚鈉鹽濾餅 ,母液用于回收溴化鈉。 三是甲醇鈉溶劑籠束縛的甲醇分子隨反應(yīng)進(jìn)行不斷釋放出來使回流溫度難 以提升到 110 ℃ 以上 。先吸出氫溴酸 ,再吸出鄰二氯苯 ,加水?dāng)嚢?,離心甩濾得到二溴醛。 甲氧芐啶反應(yīng)原理和工藝過程 ? (一 ) 二溴醛 (4) 制備的反應(yīng)原理和工藝過程 在水解反應(yīng)中 ,鄰二氯苯溶劑對(duì)二溴醛產(chǎn)物呈現(xiàn)惰性 ,不對(duì)反應(yīng)進(jìn)程產(chǎn)生消極影響 ,而直接加入水完成水解反應(yīng)后 ,由于含有二個(gè)溴原子的二溴醛難溶于水和鄰二氯苯 ,反應(yīng)混合物分成三相 —上層的水相氫溴酸 ,中間的有機(jī)相鄰二氯苯和下層的固相二溴醛 ,達(dá)到簡(jiǎn)便的分離過程。 甲氧芐啶反應(yīng)原理和工藝過程 ? (一 ) 二溴醛 (4) 制備的反應(yīng)原理和工藝過程 由于羥基強(qiáng)的供電子效應(yīng) ,對(duì)甲酚 (1) 在常溫下即可迅速發(fā)生二溴化反應(yīng)生成 2 ,接著發(fā)生高溫下的側(cè)鏈二溴化反應(yīng)生成 3 。 甲氧芐啶 甲氧芐啶 (10) 作為我國(guó)制藥工業(yè)的傳統(tǒng)產(chǎn)品 ,年產(chǎn)量已發(fā)展到約 2022 噸 ,原料藥年銷售額 2 億元人民幣以上 ,占有全球 80 %的生產(chǎn)份額 ,是我國(guó)在國(guó)際上有影響的醫(yī)藥產(chǎn)品之一。 ? （ 2112）的另一個(gè)來源途徑是化學(xué)合成，以鄰氨基苯甲醚為原料，經(jīng)愈創(chuàng)木酚（ 2113）得到（ 2112）。 ( 2 1 1 1 )( 2 1 1 0 ) ( 2 1 0 9 )R = OOO HO HO HO HH OO2 . K
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