【正文】 大學(xué) 河北科技大學(xué) 河北北方學(xué)院 長(zhǎng)春中醫(yī)學(xué)院 哈爾濱商業(yè)大學(xué) 徐州醫(yī)學(xué)院 紹興文理學(xué)院 青島大學(xué) 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院 湖北中醫(yī)學(xué)院 鄖陽(yáng)醫(yī)學(xué)院 湘潭大學(xué) 廣州中醫(yī)藥大學(xué) 四川農(nóng)業(yè)大學(xué) 寧夏醫(yī)學(xué)院等第五篇：藥學(xué)專(zhuān)業(yè)論文合并用藥引起的毒副作用***（*********************************************）摘要：臨床醫(yī)師沒(méi)有做到以當(dāng)代藥物和疾病的系統(tǒng)知識(shí)與理論為基礎(chǔ)，安全、有效、經(jīng)濟(jì)及適當(dāng)?shù)氖褂盟幬?，?dǎo)致病人腦出血死亡。結(jié)合案例淺談一下診斷藥物不良反應(yīng)的主要證據(jù)與依法用藥問(wèn)題。關(guān)鍵詞：謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥、謹(jǐn)慎考慮藥物、中草藥、相互作用等問(wèn)題。案例：王某2009年9月，因尿毒癥維持性血液透析、發(fā)熱到某地市級(jí)醫(yī)院住院治療，病情并不疑難，并不是不具有可救治性。期間送醫(yī)囑服用了自己帶的藥，病情好轉(zhuǎn)，癥狀改善。然后醫(yī)方以糖尿病患者患心腦血管疾病發(fā)生率高為由，認(rèn)為需要采取抗凝溶栓治療，不但對(duì)目前在用抗凝劑肝素的情況聯(lián)合抗血小板藥且聯(lián)合連續(xù)使用生理鹽水，導(dǎo)致病人腦出血死亡。處方是注冊(cè)執(zhí)業(yè)助理醫(yī)師和執(zhí)業(yè)醫(yī)師為某一患者預(yù)防或治療需要而開(kāi)給藥局的有關(guān)制備和發(fā)出藥劑的書(shū)面憑證,也是檢驗(yàn)其技術(shù)水平的一個(gè)標(biāo)志。1．1醫(yī)藥科技事業(yè)在現(xiàn)今社會(huì)得到蓬勃發(fā)展,越來(lái)越多的藥物可提供臨床使用,如何安全合理地使用藥物受到人們的日益關(guān)注。處方管理辦法第十四條規(guī)定，醫(yī)師應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療、預(yù)防、保證需要，按照診療規(guī)范、藥品說(shuō)明書(shū)中的藥品適應(yīng)癥、作用、用法用量、禁忌不良反應(yīng)和臨床醫(yī)改等開(kāi)具處方。第四十一條規(guī)定：醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)將本機(jī)構(gòu)基本用藥供應(yīng)目錄內(nèi)同類(lèi)藥品相關(guān)信息告知患者。第三十五條規(guī)定，藥師應(yīng)當(dāng)對(duì)處方用藥適宜性進(jìn)行審核，比如處方用藥與臨床診斷的相符性，本案藥師在處方?jīng)]標(biāo)明具體診斷的情況下擅自發(fā)藥是失職行為。1．2再如是否有潛在臨床意義的藥物相互作用和配伍禁忌等問(wèn)題都是應(yīng)該審核的問(wèn)題，本案藥物審核處方不考慮對(duì)目前在用抗凝抗血小板藥連用可使大出血增加60%以及用藥的主要危險(xiǎn)是顱內(nèi)出血的問(wèn)題同樣具失職行為。所以作為藥學(xué)專(zhuān)業(yè)的工作人員至少應(yīng)該嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)審核調(diào)劑處方，嚴(yán)格掌握功能主治和禁忌癥。按照處方管理辦法第三十一條規(guī)定負(fù)責(zé)處方的審核評(píng)估、核對(duì)、發(fā)藥以及安全用藥報(bào)導(dǎo)，對(duì)嚴(yán)格不合理用藥者用藥錯(cuò)誤，應(yīng)當(dāng)拒絕調(diào)劑及時(shí)告知處方醫(yī)師并記錄按照有關(guān)規(guī)定報(bào)告。診斷藥物不良反應(yīng)（ADR）的主要依據(jù)，目前可概括為以下幾個(gè)方面：2．1是否以對(duì)這種反應(yīng)有結(jié)論性的報(bào)告，即是否在動(dòng)物試驗(yàn)臨床研究和應(yīng)用已經(jīng)肯定過(guò)的反應(yīng)。為上述案例關(guān)于抗凝劑肝素與抗血小板藥聯(lián)用并聯(lián)合加重水鈉潴留的擴(kuò)充血漿容量加重出血危險(xiǎn)性，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局以低分子肝素藥品說(shuō)明書(shū)的形式依法肯定就是例證。2．2這種不良條件是否發(fā)生在被告懷疑的藥物應(yīng)用之后（時(shí)序性），既是認(rèn)定藥性疾病用藥時(shí)間與發(fā)病時(shí)間應(yīng)該有關(guān)聯(lián)性或時(shí)序性，也就是說(shuō)明該依法介定證據(jù)與本案的關(guān)聯(lián)性，這是法定原則，本案的時(shí)序性是推翻醫(yī)療鑒定與基礎(chǔ)疾病相關(guān)藥物劑量升降試驗(yàn)，相似藥物相當(dāng)及應(yīng)試驗(yàn)，慎用規(guī)定可疑外因干擾反應(yīng)，反應(yīng)是否被任何直觀證據(jù)證實(shí)，都是思維應(yīng)有的程序。2．3按照群眾路線(xiàn)的原則，當(dāng)然還應(yīng)該有適合的ADR討論機(jī)制，把因果關(guān)系弄清楚就應(yīng)進(jìn)一步分析造成的不可避免的后果，或是屬于診斷不清或未能撐握藥物的藥理、藥學(xué)性的不合理用藥或者對(duì)現(xiàn)病史既往史、家庭社會(huì)史，各種檢查數(shù)據(jù)藥物治療情況和血藥濃度監(jiān)測(cè)這些病歷資料辯別客觀原因。才能算是符合醫(yī)療衛(wèi)生管理法律與醫(yī)學(xué)科學(xué)原理和專(zhuān)業(yè)知識(shí)的從實(shí)際出發(fā)的原則2．4中藥不良反應(yīng)分為副作用和毒性反應(yīng)副作用是在治療劑量下，伴隨藥物療效而發(fā)生的一些與治療目的無(wú)關(guān)的意外有害作用，服用人參不當(dāng)，可引起燥熱上火，心律不齊，或發(fā)生“人參綜合征”；甘草藥性平和，調(diào)和諸藥，久服亦可影響脾胃氣機(jī)，有礙消化功能。毒性反應(yīng)是指藥物引起的生理生化功能異常和病理改變，甚至危及生命的反應(yīng)。目前已發(fā)現(xiàn)能夠致死的中藥達(dá)二十多種，如有毒性的專(zhuān)治類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的雷公藤，驅(qū)蛔蟲(chóng)的苦楝子，熄風(fēng)止痙的蟾蜍等。還有一些藥物含有劇毒，如一些植物類(lèi)藥，生半夏、馬錢(qián)子、生草烏、巴豆等，礦物類(lèi)藥水銀、砒石、砒霜等，動(dòng)物類(lèi)藥斑蝥、蝎子、白花蛇等。2．5毒性反應(yīng)可表現(xiàn)在體內(nèi)各系統(tǒng)：、嘔吐、腹瀉、便血、黃疸等；神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為眩暈、頭痛、驚厥、抽搐、胸悶、心律不齊、心率增快或減慢；造血系統(tǒng)表現(xiàn)為粒細(xì)胞缺乏癥、溶血性貧血等；此外，呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等均可因毒性反應(yīng)而發(fā)生病變。過(guò)量和服藥時(shí)間太長(zhǎng)，也容易出現(xiàn)毒副作用，川楝子內(nèi)服過(guò)量即可出現(xiàn)肝臟損害，精神失常，視力障礙，胃腸道反應(yīng)，內(nèi)臟出血，血壓下降，呼吸循環(huán)衰竭，甚至死亡。即使常用中藥，如川芎、柴胡超量服用也可中毒。、嘔吐；柴胡過(guò)量可致肝損害；水蛭常用劑量為1～3 g，中毒量為15～30 g，有報(bào)道用20 g中毒死亡；益母草是婦科良藥，常用量為10～30 g大劑量或單用60 g，若過(guò)量應(yīng)用益母草就會(huì)影響神經(jīng)系統(tǒng)，引起雙下肢突然不能活動(dòng)、周身酸麻、胸悶、孕婦流產(chǎn)，嚴(yán)重者可至大汗虛脫、血壓下降。有資料報(bào)道，山豆根煎湯服用，用量在10 g以上絕大多數(shù)有中毒反應(yīng)，有人統(tǒng)計(jì)占50%以上，故江蘇省1992年版《中藥飲片炮制規(guī)范》明確規(guī)定，一般用量以不超過(guò)9 g為宜。 蘆薈一般用量為1～3 g，只做丸，散劑服用，不入湯劑，外用多研末用醋、酒調(diào)和。蘆薈的中毒劑量一般為9～15 g，中毒癥狀多在8～12 h內(nèi)出現(xiàn)，主要為胃腸道癥狀：惡心、嘔吐、劇烈腹痛、腹瀉、里急后重，甚至出現(xiàn)出血性胃炎等。因此，孕婦及脾胃虛寒者不宜服用。 g以上，就可能會(huì)發(fā)生毒副作用，表現(xiàn)單眼和雙眼閃光性盲點(diǎn)和視力喪失，同時(shí)伴有頭痛、血壓升高；菊花常被當(dāng)茶飲用，但菊花可引起嚴(yán)重過(guò)敏性結(jié)膜炎，特別是那些曾經(jīng)有過(guò)枯草熱性過(guò)敏性結(jié)膜炎病史的人需要特別注意，因?yàn)檫@種人服用菊花容易引起過(guò)敏性反應(yīng)。中藥的毒性分析 含生物堿類(lèi)這是一類(lèi)含氮的有機(jī)化合物，毒理作用主要是損害神經(jīng)系統(tǒng)。先興奮后抑制，直接影響心臟功能，繼發(fā)其它臟器的變性壞死。甚至可引起呼吸中樞中毒致呼吸麻痹窒息。、草烏、附子、天雄、雪上一枝蒿等；含雷公藤堿的雷公藤和昆明山海棠，含番木鱉堿的馬錢(qián)子，含莨菪堿的曼陀羅，含苦楝堿的苦楝子，含麻黃堿的麻黃等。 含苷類(lèi)此類(lèi)化合物中苷元具有毒性。大致分為4種，強(qiáng)心苷中的甾體苷類(lèi)：能使心肌收縮力增強(qiáng)，小劑量有強(qiáng)心的作用，較大劑量或長(zhǎng)時(shí)間使用可致心律失常，甚至猝死，如洋地黃、萬(wàn)年青、八角楓等；含氰苷類(lèi)：水解后析出氫氯酸等能損害并抑制呼吸中樞，重者可立即死亡，如白果所含銀杏酸和銀杏酚，苦杏仁、桃仁、瓜蒂等；含皂苷類(lèi)：其毒性作用對(duì)局部有強(qiáng)烈的刺激作用，并能抑制呼吸、損害心臟、腎臟、尚有溶血作用，如黃藥子、木通、商陸；含黃酮苷：其毒性作用多是刺激胃腸道和對(duì)肝臟的損害，引起惡心嘔吐、黃疸等癥狀，如芫花、廣豆根等。 含毒蛋白類(lèi)中毒反應(yīng)多表現(xiàn)為劇烈嘔吐，嘔血、血尿、甚至驚厥、死亡，如望江南子、蒼耳子、麻子等。，內(nèi)服可刺激胃腸道，并可由門(mén)脈達(dá)肝臟，引起肝細(xì)胞損害。外用對(duì)皮膚有刺激作用，引起體溫變化，如艾葉、馬桑等。，馬兜鈴酸（AA）是植物中被發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)硝基化合物。AA可分為馬兜鈴酸I（AAI）、馬兜鈴酸II（AAII）、馬兜鈴酸III（AAIII）。馬兜鈴科的許多植物是常用中藥材，如：馬兜鈴、天仙蘑、關(guān)木通、廣防已、尋骨風(fēng)、細(xì)辛等在方劑配伍中經(jīng)常使用。目前，已知這些藥材中含有的AA在體內(nèi)的主要代謝產(chǎn)物馬兜鈴內(nèi)酰胺（AL）對(duì)腎臟有損害作用，嚴(yán)重時(shí)可致不可逆性腎功能衰竭。嚴(yán)格掌握用藥指征，避免濫用，遵從醫(yī)囑，是防止中藥毒副作用發(fā)生的重要措施，不要隨意增加劑量，延長(zhǎng)療程，切不可認(rèn)為“用藥時(shí)間長(zhǎng)，保險(xiǎn)系數(shù)就大。”不要一劑中藥吃個(gè)不停，要根據(jù)自己身體的變化定期調(diào)整處方用藥。如果藥方缺藥，不可隨便用其他藥物代替，也不能用“同名異物”藥。再者對(duì)存放時(shí)間較長(zhǎng)的中藥應(yīng)注意檢查是否有發(fā)霉、變質(zhì)現(xiàn)象。目前中成藥也有保質(zhì)期（一般為兩年），同時(shí)不要輕信江湖郎中。加強(qiáng)民眾對(duì)中藥不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，提高自我保護(hù)意識(shí)。有些中藥在適宜的劑量或短時(shí)間服用，可能對(duì)人體無(wú)不良反應(yīng)，但劑量過(guò)大，時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，就會(huì)產(chǎn)生毒副作用。血的教訓(xùn)使我們這些學(xué)習(xí)藥學(xué)的人真正懂得了合理用藥的確始終與合理治療伴行，這是藥學(xué)工作者永恒的話(huà)題，促進(jìn)臨床科學(xué)用藥的核心是保障臨床治療中的安全用藥這句至理名言，否則不但不是一個(gè)好的藥學(xué)工作者甚至可能成為失職或?yàn)橥婧雎毷氐淖锓?。我即將走向生活，到大江大海波濤洶涌的社?huì)中去陶冶，我?jiàn)^斗的目標(biāo)是“立志為民，健康眾生?！?主要參考資料：[1] 處方管理辦法第十四條、第四十一條、第三十五條、第三十六條。[2] ①楊夢(mèng)波、黃正藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病的防治，華北醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社.[3] ［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，1987：6.[4] 曾美怡，李敏民，［J］.中藥新藥與臨床藥理，1995：6（2）：58.［5］ ［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，1987：6.［6］ 曾美怡，李敏民，［J］.中藥新藥與臨床藥理，1995：6（2）：