【正文】 M，它對由 NRTI ， NNRTI 和 PI 產(chǎn)生抗藥性的病毒有明顯的抑制 作用。目前處在 Ⅱ 期臨床試驗，不足之處在于對人體血液中的蛋白質(zhì)有廣泛的親和力，這將阻礙藥物有效地到達靶點發(fā)揮效力。 阻止 HIV進入細胞的抑制劑 ?抗 HIV 藥物研究的另一熱點是尋找阻止痛毒進入細胞的藥物。 ? HIV進入細胞的模型，圖 110。 ?融合抑制劑，gp1 CD4受體、協(xié)同受體抑制劑。 圖 110 HIV進入人體免疫細胞的過程和藥物作用靶點（如 CD4 受體抑制劑、 gp120 抑制劑、化學激活受體 CXCR4 或 CCR5 的抑制劑、 gp41 抑制劑）（ p13） 融合抑制劑 ?第一個治療 AIDS的融合酶抑制劑 — T20 Ac— YTSLIHSLIEESQNEKNEQELLELDKWASLWNWF— NH2 ?T20是一個合成的 36個 AA的多肽，其來源于 gp41中的一段多肽結構（ AA643678）。 ?作用機理： T20對 gp41有很強的親和力，二者結合干擾了gp41六聚體的生成，阻止了病毒膜與細胞膜之間的融合。 ?T20 有效濃度為 1~10 ?g/ml ， 其毒性濃度為有效濃度的104~105 倍。 ?不足： 口服生物利用度差，只能皮下或靜脈注射， 2次 /天。 ?正在研發(fā)的融合抑制劑 — T1249 Ac— WQEWEQKITALLEQAQIEKNEYELQKLDKWASLWE—WF— NH2 ?T1249 是含 39 個 AA的多肽，體外活性比 T20 高 10倍，正在 Ⅰ 期臨床試驗，是 gp41抑制劑。 ?gp41抑制劑 — RPR103611， YKFH312 H OHHON H( C H 2 ) 7ONHH OO OHHHC O O HOOH O O CR P R 1 0 3 6 1 1 Y K F H 3 1 2 ?RPR103611 和 YKFH312 都是三萜類化合物，它們有效地抑制 HIV1 對 T 細胞的感染，有效濃度在 10nM 左右，確切的機理尚在研究中。 gp120抑制劑 ?當 HIV表面的 gp120與細胞接觸時，要有 CD4和協(xié)同受體的結合。因此三個靶點的任何一個抑制劑都可阻斷這一過程。 ? gp120抑制劑 — Cosalane ORC lOOOOOO OO OC l Cosalane ?分子中有多個負電荷，作用于 gp120 的 V3彎曲部分的一些精氨酸和賴氨酸 (帶有正電荷區(qū)域 )，Cosalane 通過屏蔽 gp120 表面正電荷阻止病毒與 T細胞表面接觸。 ?另外從海藻中提取的硫酸化多糖，也含有負電荷，也是 gp120 抑制劑。 CD4 抑制劑 ?CD4 受體的抑制劑是 PRO542，它是 CD4 免疫血球蛋白，能有效地消除游離于細胞的 HIV1，現(xiàn)已進入臨床 Ⅰ /Ⅱ 期。 ?PRO542 與 T20 在較寬的濃度范圍內(nèi)有協(xié)同作用，它們的合用可使病毒一細胞的融合作用有明顯的抑制，并可使每個藥物的有效濃度至少降低 1 個數(shù)量級。 協(xié)同受體抑制劑 ?淋巴細胞 (T細胞 ) 表面存在著 CXCR4協(xié)同受體，巨噬細胞的表面有 CCR5協(xié)同受體。 ?兩種協(xié)同受體均屬 G蛋白家族，含有 7個橫跨細胞的區(qū)域。 ? CXCR4抑制劑有： ALX404C、 T22 和 AMD3100 ALX404C 是一個含有 9個精氨酸的多肽。 T22 是含有 18個 AA的合成肽。 AMD3100 是個雙環(huán)胺類化合物。 NH NN HH NN N HH N N H ?ALX404C和 T22作用機理： 它們分子中都含有多個正電荷，它們與受體CXCR4 在細胞膜外含負電荷的部位相互作用，阻止負電荷區(qū)域與 gp120正電荷部位相互作用。 ?AMD3100 在體外有強的抗 HIV 活性，且毒性較小 (CC50＞ 500?M) ，治療指數(shù)（ T1）大于100000 ，但 Ⅱ 期臨床發(fā)現(xiàn)該藥在體內(nèi)沒有作用于它的生物靶點 ，病毒在體內(nèi)數(shù)量沒有明顯降低，因此 2023 年終止了研究。 ? CCR5抑制劑有利于抑制病毒對巨噬細胞的感染，而該細胞是病毒在體內(nèi)的貯藏池。 ? CCR5的抑制劑 — TAK779 和 SCHC T A K 7 7 9NB r N NON+O OS C H C OH 3 C N HNC H 3C H 3O C l TAK779是個季胺鹽，也是第一個被報道的非肽類 CCR5受體抑制劑，它選擇性地抑制 CCR5，有效濃度為 10nM。 SCHC是最新報道的 CCR5抑制劑，它在體內(nèi)外試驗中都有很好的抑制活性，且口服生物利用度好。 抗 HIV的天然產(chǎn)物及其衍生物 ?以天然產(chǎn)物作為先導化合物進行結構修飾和優(yōu)化是開發(fā)新藥的一個重要和有效的途徑。從天然產(chǎn)物中得到了一些具有明顯抗 HIV 活性的化合物，它們可能抑制 HIV 復制過程中的某一或多個環(huán)節(jié)，許多機理尚不清楚。 ?有抗 HIV 活性的天然化合物及衍生物。 抗 HIV新藥研究的前景 ?借助于許多與生命相關的學科，如基因?qū)W、蛋白質(zhì)化學、細胞生物學、分子生物學、計算機化學等的研究成果，對酶和受體的分子結構、空間構象、生理功能的深入理解，藥物化學家越來越有針對性設計抗 HIV的特效藥。 ?針對抗 HIV藥物普遍出現(xiàn)的抗藥性，藥學家正在試圖通過分子模擬、遺傳藥理和生物統(tǒng)計學等方法設計新的 “超級” 藥物。 ?運用計算機技術理性設計抗 HIV藥物已經(jīng)在新藥研究和制藥工業(yè)中形成了一種新的發(fā)展趨勢。 Thank you！ 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH