【正文】 Lead discovery 1. 天然生物活性物質(zhì) 2. 以生物化學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物 3. 基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物 4. 基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物 5. 藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物 6. 組合化學(xué)的方法產(chǎn)生先導(dǎo)物 7. 基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物 8. 反義核苷酸 9. 幸運(yùn)及篩選發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)物 幸運(yùn)發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)物 ?抓住意外機(jī)遇 ?青霉素的發(fā)現(xiàn) ?苯二氮卓的發(fā)現(xiàn) ?順鉑的發(fā)現(xiàn) 青霉素的發(fā)現(xiàn) ?英國(guó)圣瑪利學(xué)院的細(xì)菌學(xué)家 亞歷山大 弗萊明 一九二八年開(kāi)始研究葡萄球菌，觀察在不同條件下各種葡萄球菌的生長(zhǎng)狀況。有一次，他發(fā)現(xiàn)在一只培養(yǎng)球菌的碟子上原來(lái)生長(zhǎng)得很好的葡萄球菌忽然消失了。這一偶然現(xiàn)象引起了弗萊明的深思 。這是什么原因呢？他經(jīng)過(guò)仔細(xì)觀察后發(fā)現(xiàn)，原來(lái)是一些偶然落到培養(yǎng)基上的青霉菌在葡萄球菌的培養(yǎng)碟內(nèi)生長(zhǎng)起來(lái)了。碟內(nèi)葡萄球菌的消失，說(shuō)明 青霉菌具有殺死葡萄球菌的能力 。這正是弗萊明所期待已久的。 青霉素的發(fā)現(xiàn) ? 他從青霉菌中提煉出了一小瓶透明的液體，并將這種液體滴到長(zhǎng)滿葡萄球菌的培養(yǎng)碟內(nèi)。幾小時(shí)后，培養(yǎng)碟內(nèi)的葡萄球菌全部溶化了。他又將這種液體注射到兔子身上，兔子照樣生活得很好，證明這種液體 對(duì)動(dòng)物和人沒(méi)有毒性 。這種能夠殺菌的物質(zhì)被命名為“ 青霉素 ”。弗萊明和他的助手把這些極有價(jià)值的發(fā)現(xiàn)寫成科學(xué)論文，發(fā)表在一九二九年英國(guó)的一本醫(yī)學(xué)雜志上。弗萊明指出， 青霉素在治療一些由細(xì)菌引起的疾病方面是很有作用的 。 ? 弗萊明的偶然發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了青霉素的誕生 ， 但是要把它實(shí)際應(yīng)用于醫(yī)療上卻還有一段艱難的路程 。 因?yàn)檫@種綠色霉菌所分泌的青霉素畢竟太少 ， 而且提純的手續(xù)又非常麻煩 ，大量生產(chǎn)時(shí)有許多困難都難以克服 。 所以在當(dāng)時(shí)弗萊明還沒(méi)有辦法來(lái)解決這些實(shí)際問(wèn)題 。 盡管這是一項(xiàng)十分有意義的工作 ， 他也不得不停頓下來(lái) 。 青霉素在弗萊明實(shí)驗(yàn)室的試管里沉睡了十年之久 。 弗萊明的遺憾 11年后的重新發(fā)現(xiàn) ?11年過(guò)去了，牛津大學(xué)的病理學(xué)家 霍華施 弗洛里 教授從書堆里找到了弗萊明 11年前寫成的論文，對(duì)這種能夠殺死多種病菌的青霉素產(chǎn)生了濃厚興趣。他認(rèn)為當(dāng)時(shí) 青霉素未能投入生產(chǎn)的原因是沒(méi)有依靠集體的力量 。于是，在一次科學(xué)家的集會(huì)上，他將自己的想法告訴了大家，會(huì)上除了生物學(xué)家外，還有化學(xué)家 恩斯特 錢 ?？茖W(xué)家們懷著對(duì)病人深切的同情開(kāi)始了對(duì)青霉素的聯(lián)合實(shí)驗(yàn)研究工作?；瘜W(xué)家恩斯特 錢用化學(xué)方法從培養(yǎng)液的濾液里提煉青霉素。 ? 經(jīng)過(guò)幾十個(gè)晝夜的奮戰(zhàn) ， 一種純度很高的青霉素終于誕生了 。 經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)效果很好 。 但是為了提高青霉素的產(chǎn)量 ， 還必須 找到更好的菌種 。 他們分離出了幾百種霉菌 ， 最后終于從垃圾堆里的一塊西瓜皮上分離出了第 832號(hào)留菌苗株 ， 這種霉菌不僅能在培養(yǎng)液的表面上繁殖 ， 而且還能深入到培養(yǎng)液里生長(zhǎng) 。 所以它的產(chǎn)量提高了兩倍 。 他們還動(dòng)員了許多義務(wù)勞動(dòng)者 ， 搜集了一切可以利用的材料 ， 采用了營(yíng)養(yǎng)豐富的培養(yǎng)液 ， 開(kāi)始了大規(guī)模生產(chǎn) ， 使產(chǎn)量提高到十倍以上 。 短短的兩年時(shí)間 ， 青霉素就已經(jīng)能普遍用于醫(yī)療上了 。 1945年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) ? 如果說(shuō) ， 原子彈是第二次世界大戰(zhàn)中殺傷力量最強(qiáng)的武器 ，那么 ， 青霉素就是從這個(gè)戰(zhàn)場(chǎng)拯救生命最多的藥物 。 難怪有人把 原子彈 、 雷達(dá) 和 青霉素 并列為 第二次世界大戰(zhàn)期間的三大科學(xué)發(fā)明 。 ? 為了表彰這一造福人類的貢獻(xiàn) ， 弗萊明 、 錢 、 弗洛里 于1945年 ， 共同獲得 諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng) 。 Sir Alexander Fleming Ernst Boris Chain Sir Howard Walter Florey 篩選發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物 ?隨機(jī)與非隨機(jī)篩選 Random/nonrandom screening ?高通量篩選 Highthroughput screening (HTS) ?虛擬篩選 Virtual screening Virtual screening ?用計(jì)算機(jī)篩選的方法稱為 虛擬篩選 ，或稱 in silico篩選 ，成為 in silico→ in vitro→ in vivo 模式。 計(jì) 算 試 驗(yàn)in silico離 體 試 驗(yàn)in vitro在 體 試 驗(yàn)in vivoVirtual screening 虛擬庫(kù)專利指導(dǎo)設(shè)計(jì)庫(kù)類藥原則藥代性質(zhì)潛在毒性受體結(jié)構(gòu)?用一系列 “ 基于知識(shí)的濾片 ” 對(duì)虛擬庫(kù) “ 篩選 ” ， 以“ 濃縮 ” 出能夠滿足預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)的化合物 。 ?這些濾片包括 類藥性 (drug like)， 藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì) ，毒性 ， 知識(shí)產(chǎn)權(quán)問(wèn)題 以及 與受體的互補(bǔ)性 或 與配體的相似性 等 ， 是通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)搜尋和計(jì)算化學(xué)實(shí)現(xiàn)的 。 類藥性 ? Lipinski規(guī)則 是藥物分子設(shè)計(jì)和藥物篩選中常用的規(guī)則之一。 ? 1996年， Lipinski通過(guò)對(duì) 2023多種口服藥物進(jìn)行分析，提出了用于藥物分子篩選的“ 類藥 5規(guī)則 ” (Rule of Five)，概括了類藥的最低標(biāo)準(zhǔn)，即 1. 分子量在 500以下； 2. 氫鍵的給體不超過(guò) 5個(gè)； 3. 氫鍵的接受體不超過(guò) 10個(gè)； 4. 計(jì)算的分配系數(shù) (正辛醇 水系統(tǒng) )clogP值不超過(guò) 5。 ? 上述原則只限于化合物經(jīng)被動(dòng)擴(kuò)散機(jī)理的吸收。 ? 化合物的柔性不宜過(guò)強(qiáng)，否則會(huì)存在許多種構(gòu)象。 ? 化合物不得含有重金屬和反應(yīng)活性基團(tuán)。 藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì) ?臨床試驗(yàn)被終止淘汰的候選藥物 40%是由于 藥代動(dòng)力學(xué)不合理 造成的 。 ?決定藥物能夠穿越細(xì)胞膜并在胞漿中轉(zhuǎn)運(yùn)的性質(zhì)是分子的化學(xué)結(jié)構(gòu) ， 表現(xiàn)在分子量 ， 解離常數(shù) ，親脂性 ， 極性表面積 ， 以及形成氫鍵的數(shù)目等 。 ?藥物的代謝轉(zhuǎn)化主要在肝臟中發(fā)生 。 將 細(xì)胞色素P450 2D6和 3A4催化中心的三維結(jié)構(gòu)作為藥效團(tuán) ，可用于預(yù)測(cè)未知化合物的代謝命運(yùn) 。 ?通過(guò)分析化合物的三維結(jié)構(gòu)與半衰期的相關(guān)性 ，可以來(lái) 預(yù)測(cè)未知物的代謝模式 。 毒性的預(yù)測(cè) ?基于已有化合物的毒性和結(jié)構(gòu)特征，經(jīng)線性判別分析和多重回歸分析得到的模型，可用來(lái)預(yù)測(cè)未知物的毒性。 ?基于知識(shí)的專家系統(tǒng) (knowledgebased system)的軟件如 DEREK，可批處理化合物的致癌性、致畸性、致突變性、刺激性、皮膚敏感性、急性毒性和神經(jīng)毒等。 ?另一個(gè)基于知識(shí)的專家系統(tǒng)是 HazardExpert程序 ，通過(guò)輸入化合物名稱、給藥途徑、劑量和用藥時(shí)程，程序可給出結(jié)果。 知識(shí)產(chǎn)權(quán)的預(yù)測(cè) ?化合物具備自主的知識(shí)產(chǎn)權(quán)和專利保護(hù)的前景 ， 是開(kāi)發(fā)決策的重要指標(biāo) ， 篩選虛擬庫(kù)和組合庫(kù)時(shí)要 剔除已被其它專利覆蓋或有可能侵權(quán)的化合物 。 ?所以 ， 完備的化合物檢索查新系統(tǒng)可確?；衔锝Y(jié)構(gòu)的新穎性 。 基于結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì) ?在 受體結(jié)構(gòu)信息已知 的情況下，可根據(jù)結(jié)合部位的三維結(jié)構(gòu)信息 ，用分子對(duì)接方法，對(duì)互補(bǔ)性好、評(píng)分高的化合物，可預(yù)計(jì)有較強(qiáng)的親和力。 ?若 不知受體的三維結(jié)構(gòu) ，可根據(jù) 藥效團(tuán)特征 篩選虛擬庫(kù)，并以不同程度的限制條件， “ 濾除 ” 與藥效團(tuán)無(wú)相似性的分子。 Lead discovery 1. 天然生物活性物質(zhì) 2. 以生物化學(xué)為基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物 3. 基于臨床副作用觀察產(chǎn)生先導(dǎo)物 4. 基于生物轉(zhuǎn)化發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)物 5. 藥物合成的中間體作為先導(dǎo)物 6. 組合化學(xué)的方法產(chǎn)生先導(dǎo)物 7. 基于生物大分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理設(shè)計(jì)先導(dǎo)物 8. 反義核苷酸 9. 幸運(yùn)及篩選發(fā)現(xiàn)的先導(dǎo)物 謝謝！ 演講完畢，謝謝觀看！