【正文】 臨床需要強(qiáng)度 中國丙肝流行病學(xué)狀況 慢性丙肝是歐美及日本等國家終末期肝病的最主要原因。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球HCV的感染率約為3％。19921995年我國全國血清流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，％，估計(jì)HCV感染人數(shù)3800萬。而2006年全國營養(yǎng)調(diào)查人群中慢性丙肝流行狀況為：％，估計(jì)HCV感染人數(shù)510萬；HIV感染人群抗HCV流行率為6090％，估計(jì)HCV感染人數(shù)60萬；血液透析人群抗HCV流行率為2050％，估計(jì)HCV感染人數(shù)7萬。國內(nèi)流行病學(xué)及臨床專家認(rèn)為2006年數(shù)據(jù)較為準(zhǔn)確。目前，國外申請(qǐng)人多引用上述19921995年的資料或WHO的資料，過高地估計(jì)了我國丙肝患者數(shù)量，與我國目前實(shí)際情況不符合。 慢性丙肝治療目標(biāo)和現(xiàn)狀 有效抗病毒治療可改善慢性丙肝患者長期生存率與生活質(zhì)量?？共《局委熼L期目標(biāo)為降低與HCV感染相關(guān)的肝硬化、肝衰竭與肝細(xì)胞癌的發(fā)生率,降低與HCV感染相關(guān)的病死率,改善患者生活質(zhì)量。HCV感染一般病情緩慢進(jìn)展,抗病毒療效評(píng)價(jià)多采用短期的臨床指標(biāo),包括病毒學(xué)應(yīng)答、生化學(xué)應(yīng)答與肝組織學(xué)應(yīng)答等指標(biāo)。其中病毒學(xué)應(yīng)答指標(biāo)中的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)是當(dāng)前評(píng)價(jià)療效的最主要指標(biāo)。 聚乙二醇干擾素（PegαIFN，P）聯(lián)合利巴韋林（RBV，R）的方案是慢性丙型肝炎（CHC）抗病毒治療的“標(biāo)準(zhǔn)方案（SOC）”。IFNs 調(diào)節(jié)宿主對(duì)病毒感染的免疫應(yīng)答 ，RBV為口服抗病毒藥物，可增加宿主對(duì)IFN的應(yīng)答。HCV基因型是影響CHC患者抗病毒治療應(yīng)答的重要因素,不同基因型患者治療療程與方案不同,基因2 /3型患者可較其他基因型患者減少藥物劑量并縮短療程。在基因1型的完成治療后24周的持續(xù)應(yīng)答（SVR）約為4246%，在基因2/3型的SVR達(dá)到7682%，但仍有大約50%的基因1型患者和40%的基因4型患者沒有達(dá)到SVR，SOC對(duì)于這些患者并不能起到很好的抑制病毒的作用，故基因1型和4型通常被稱作難治性基因型。 我國《慢性丙型肝炎抗病毒治療專家共識(shí)》以及其他國家或?qū)W會(huì)以往的相關(guān)指南中，基因1型及46型初治方案SOC的療程為48周，基因2型及3型初治方案SOC的療程為24周?；诮鼉赡甑难芯拷Y(jié)果和下述兩個(gè)新藥的上市，2011年美國肝臟病研究學(xué)會(huì)（AASLD）的《基因1型慢性HCV治療指南》和歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）的《HCV感染診治指南》中，已經(jīng)開始采用應(yīng)答指導(dǎo)治療（Responseguided therapy，RGT）的方式用藥，縮短了部分患者的療程至24周。 國際上丙肝治療新進(jìn)展：telaprevir和boceprevir為美國FDA于2011年批準(zhǔn)的用于治療丙肝的小分子藥物。在此前SOC在各國或?qū)W會(huì)的丙肝治療指南中的已經(jīng)持續(xù)了很多年，治療進(jìn)展緩慢。這兩個(gè)蛋白酶抑制劑的上市，改進(jìn)了以往十多年來丙肝的治療效果，包括：顯示了對(duì)既往SOC治療無效患者的療效、縮短了治療時(shí)間，因此在丙肝治療領(lǐng)域是比較大的突破。 慢性丙肝中未滿足治療需求人群 現(xiàn)有SOC本身存在一些治療禁忌征，也存在較多和比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。比如干擾素可引起骨髓抑制、精神異常、誘導(dǎo)自身抗體產(chǎn)生出現(xiàn)甲狀腺疾病及糖尿病等，利巴韋林可引起溶血性貧血和消化道不良反應(yīng)，也限制SOC標(biāo)準(zhǔn)劑量和標(biāo)準(zhǔn)療程的使用。雖然現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)丙肝的治療已經(jīng)取得了一定的療效，但是仍有部分SOC治療無效或復(fù)發(fā)的患者，以及因干擾素不良反應(yīng)不能耐受治療的患者存在。另外，對(duì)于伴有肝硬化肝功能失代償?shù)摹⒑喜⑷嗣庖呷毕莶《荆℉IV）或乙型肝炎病毒（HBV）感染的、接受透析治療、接受肝移植的丙肝患者，還沒有藥物獲得正式批準(zhǔn)用于這些人群，還缺乏有效的治療手段。上述患者屬于未滿足的醫(yī)療需要(unmet medical need），他們對(duì)治療的需求最為強(qiáng)烈。同時(shí)，目前丙肝的治療仍有改善的空間，改良SOC治療方案以提高療效、改善安全性和耐受性、縮短治療療程、減少給藥次數(shù)，為亞組人群提供治療選擇、改變注射為口服給藥途徑（或研究無干擾素的治療方案）等也是臨床的需求。3．抗丙肝藥物研發(fā)熱點(diǎn) 該適應(yīng)癥領(lǐng)域研發(fā)熱點(diǎn)主要集中在以下三類： 新型干擾素及干擾素新劑型 PEGαIFN為目前治療HCV標(biāo)準(zhǔn)方案中的基礎(chǔ)藥物,因其主要通過免疫調(diào)節(jié)作用發(fā)揮抗病毒療效,不良反應(yīng)難于避免。因此,干擾素的研究在于提供使用更方便的劑型、更有效安全的新型干擾素，以提高依從性。 直接抗病毒藥物（DAA） 干擾素治療主要目的是增強(qiáng)對(duì)病毒的自然免疫反應(yīng),而新的治療理念是特異性靶向抗HCV治療。其藥物作用靶點(diǎn)是HCV復(fù)制需要的各種酶（如蛋白酶抑制劑和多聚酶抑制劑）,或者影響宿主與病毒相互作用的藥物（如親環(huán)素抑制劑，親環(huán)素為病毒入侵宿主細(xì)胞所必需)。 HCV基因組為編碼結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)蛋白,前者組成外膜和核衣殼,后者為病毒復(fù)制所必需,也是直接影響HCV復(fù)制的新藥所作用的靶點(diǎn)。非結(jié)構(gòu)組分包括蛋白酶和解螺旋酶(NSNS3和NS4A),將復(fù)制復(fù)合體錨定至細(xì)胞質(zhì)內(nèi)膜的蛋白NS4B, RNA結(jié)合蛋白NS5A和RNA依賴的RNA多聚酶NS5B。還有2種病毒蛋白酶NS223和NS3,NS223裂解NS2/3位點(diǎn)而NS3催化NS3 /4A、NS4A /B、NS4B /5A和NS5A /B的裂解。NS4B為NS3的輔助因子,可增加其蛋白酶活性。 酶抑制劑：NS3抑制劑抑制NS3蛋白酶活性，阻斷復(fù)制所需HCV蛋白的加工；NS5A抑制劑 抑制NS5A活性，NS5A是病毒復(fù)制所必需的多功能蛋白，阻斷病毒復(fù)制；NS5B抑制劑抑制NS5B RNA復(fù)制酶，阻斷病毒基因組復(fù)制。美國FDA于2011年批準(zhǔn)的telaprevir和boceprevir即為NS3/4A蛋白酶抑制劑。目前仍有一些NS3 蛋白酶和NS5B多聚酶抑制劑在進(jìn)行臨床研究。 親環(huán)素抑制劑：為另一類針對(duì)HCV靶點(diǎn)的藥物，親環(huán)素抑制劑的主要作用機(jī)制是影響病毒與宿主間的相互作用。親環(huán)素B是NS5B的輔助因子,新出現(xiàn)的抗病毒藥物的作用靶點(diǎn)是阻斷親環(huán)素B。 新藥聯(lián)合治療 如前所述,新的靶向治療藥物與干擾素聯(lián)合均有協(xié)同作用。研究發(fā)現(xiàn)對(duì)親環(huán)素抑制劑產(chǎn)生抵抗的復(fù)制活躍細(xì)胞對(duì)于蛋白酶抑制劑、多聚酶抑制劑及干擾素仍敏感。而且,其對(duì)于野生型菌株及耐蛋白酶抑制劑和多聚酶抑制劑的菌株仍有抗病毒活性。有研究顯示蛋白酶抑制劑聯(lián)合多聚酶抑制劑發(fā)揮了協(xié)同抗病毒作用,且耐藥菌株的出現(xiàn)幾率較單藥治療時(shí)小。 新藥聯(lián)合治療的研究正在向以下趨勢(shì)發(fā)展（1）DAA + P/R 三藥聯(lián)合；（2）23 DAAs + P/R 四藥以上聯(lián)合；（3）IFNfree (2 DAAs +/ R, 3 DAAs +/ R)即去除干擾素的小分子化合物的聯(lián)合。4．慢性丙型肝炎抗病毒藥物研發(fā)與評(píng)價(jià)面臨床挑戰(zhàn) 目前，境外機(jī)構(gòu)看中國內(nèi)巨大的丙型肝炎治療市場(chǎng)，在國內(nèi)大量申報(bào)國際多中心臨床試驗(yàn)，并擬在中國開展首劑臨床試驗(yàn)。但是，基于下述幾種因素，國內(nèi)開展臨床試驗(yàn)，尤其是國際多中心試驗(yàn)極大地挑戰(zhàn)國內(nèi)的研發(fā)與評(píng)價(jià)能力： 中國HCV病毒基因型分布 HCV基因型分布存在地理性差異。我國基因型分布與境外不同地理區(qū)域不盡相同。我國在部分地區(qū)主要流行的HCV型別為基因型1b，其次是基因型2a。在南方城市基因型1b感染率占90%以上，從南向北基因型2a逐漸增多。已有文獻(xiàn)資料顯示，無論是干擾素或是抗病毒藥物，各基因型間治療反應(yīng)可能不同。 國內(nèi)外醫(yī)療實(shí)踐存在差異 目前，國內(nèi)《慢性丙型肝炎抗病毒治療專家共識(shí)》推薦抗丙型肝炎治療藥物為干擾素和利巴韋林。并根據(jù)基因型和病毒載量來選擇不同的治療方案。而在美國，由于FDA在2011年新批準(zhǔn)的兩個(gè)DAA藥物，美國肝病研究學(xué)會(huì)年會(huì)（AASLD）已經(jīng)推薦在基因1型的初治患者采用DAA與SOC聯(lián)合治療。國內(nèi)外醫(yī)療實(shí)踐客觀上存在差別。 國內(nèi)開展臨床試驗(yàn)基礎(chǔ)薄弱 由于國內(nèi)缺乏既往規(guī)范的可參考的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性和合理性缺乏基礎(chǔ)數(shù)據(jù)支持，比一般國際多中心試驗(yàn)難度要大。 國內(nèi)尚沒有可供參考的技術(shù)指南 FDA已經(jīng)頒布了治療慢性丙型肝炎的直接抗病毒藥物（DAA）指導(dǎo)原則草案，EMA頒布了治療CHC的DAA臨床評(píng)估指導(dǎo)原則，其中包括了各期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、試驗(yàn)人群、有效性終點(diǎn)、統(tǒng)計(jì)學(xué)等考慮要點(diǎn)。雖然在研究的設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)上，有FDA和EMA的指導(dǎo)原則可供參考，但在國內(nèi)開展臨床試驗(yàn)仍有一定挑戰(zhàn)。 為應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)，臨床試驗(yàn)相關(guān)各方（Stakeholders）,包括申辦人、藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)、主要研究者、倫理委員會(huì)等，應(yīng)承擔(dān)起有責(zé)任并加強(qiáng)溝通，全面掌握與研發(fā)相關(guān)信息，共同推動(dòng)丙型肝炎治療領(lǐng)域藥物研發(fā)與評(píng)價(jià)向前發(fā)展。31 / 31