【正文】 022 年） 。(3)《中藥、天然藥物分類及申報資料要求》 。(4)《中藥新藥治療老年期癡呆的臨床研究指導原則》2022 年。(5) 復方銀杏葉片的功能主治、臨床前藥理、毒理實驗研究結果及臨床背景資料。 試驗目的及觀察指標（1）試驗主要目的以甲磺酸雙氫麥角毒堿片（喜得鎮(zhèn)片）為對照，評價復方銀杏葉片治療血管性癡呆痰瘀阻絡、腎虛精虧證的有效性和安全性。最終確定確定藥物的作用特點。（2）觀察指標人口學資料：年齡、性別、種族、身高、體重、健康史、用藥史、患病史。復方銀杏葉片新產(chǎn)品開發(fā)項目建議書一般體格檢查：呼吸、心率、血壓、脈搏。安全性指標：試驗過程中出現(xiàn)的不良事件。血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝功能（谷丙轉氨酶 ALT） ，腎功能(Cr、BUN)，心電圖。療效指標：MMSE 智能量表，ADL 生活自理能力量表，中醫(yī)證候評分。 臨床總體設計采用完全隨機 1：1 分組、雙盲雙摸擬、陽性藥平行對照、多中心臨床研究的試驗方法設計。（1）受試者例數(shù)根據(jù)《藥品注冊管理辦法》 、 《中藥新藥研究的技術要求》的有關要求，II 期臨床試驗試驗組主要病證病例不少于 60 例，試驗病例數(shù)不少于 100 例的規(guī)定，同時考慮試驗病例脫落不超過 20%，本試驗的樣本量確定為 240 例，其中試驗組與對照組各為 120 例。所有入選病例應注意嚴格控制可變因素，保證受試者嚴格按試驗方案用藥。（2）對照藥的選擇對照藥選用甲磺酸雙氫麥角毒堿片（喜得鎮(zhèn)片） ，主要含甲磺酸雙氫麥角毒堿。能改變腦神經(jīng)傳遞，對多巴胺和 5HT 受體有興奮效應和對 α 受體有阻斷效應；改善受損的腦代謝功能，并縮短腦循環(huán)時間，引起腦電活動的改變。主要用于改善與老年化有關的精神退化的癥狀和體征，急慢性腦血管病后遺的功能、智力減退的癥狀，輕中度血管性癡呆。該藥功能主治與本品相近，是目前國內療效較為肯定的同類治療復方銀杏葉片新產(chǎn)品開發(fā)項目建議書藥物，符合公認有效，可比原則。給藥途徑及方法：試驗組：復方銀杏葉片，口服，1 次 3 片，1 日3 次；另加用甲磺酸雙氫麥角毒堿片模擬藥口服。對照組：甲磺酸雙氫麥角毒堿片，口服，1 次 2 片（每片 1mg） ，1 日 3 次；另加用復方銀杏葉片模擬藥。（3）隨機分組方法隨機分組由統(tǒng)計學專業(yè)人員完成，利用 SAS 軟件模擬產(chǎn)生，隨機指定試驗中心編號。（4）療程12 周為 1 個療程，觀察 1 個療程。 受試者的選擇與退出 診斷標準：（1）血管性癡呆診斷標準 （采用 DSMIV 中血管性癡呆的診斷標準），表現(xiàn)為以下兩者：記憶缺陷（不能學習新資料或者不能回憶所學到的資料） ；至少下列認知障礙之一：失語、失用（雖然運動功能沒有問題，但不能執(zhí)行動作） 、失認（雖然感覺功能沒有問題，但不能認識或識別物體） 、執(zhí)行管理功能的障礙（即計劃、組織、安排次序、抽象） 。，并可發(fā)現(xiàn)這些功能明顯不如以前。（例如，深腰反射亢進、伸躍反復方銀杏葉片新產(chǎn)品開發(fā)項目建議書射、假性球麻痹、步態(tài)障礙、某一肢體軟弱） ；或有提示腦血管疾病的實驗室依據(jù)（例如，涉及皮層或白質的多梗塞）并可認為是此障礙的病因。結合國際公認的智力測定量表、日常生活能力量表使診斷具體化、量化。（2）老年性癡呆和血管性癡呆的鑒別診斷（采用修訂海金斯基缺血指數(shù)量表 HIS，4 分以下為老年性癡呆，7 分以上為血管性癡呆）Hachinski 缺血指數(shù)量表(HIS)項目 是 否急性起病 2 分 0階梯性惡化 1 分 0波動性病程 2 分 0夜間譫妄 1 分 0人格保持良好 1 分 0抑郁 1 分 0訴說軀體癥狀 1 分 0情緒不穩(wěn)定 1 分 0既往有高血壓史 1 分 0中風史 2 分 01合并動脈硬化 1 分 01神經(jīng)系統(tǒng)局灶性癥狀 2 分 01神經(jīng)系統(tǒng)局業(yè)性體征 2 分 0*僅用于老年性癡呆和血管性癡呆的鑒別診斷。指病情或癡呆發(fā)生后，病情停留在某一水平，而后病情又加重，接著又停留在此水平。復方銀杏葉片新產(chǎn)品開發(fā)項目建議書指病情好轉后又惡化。指病人有任何軀體不適的訴述，如：頭痛、耳鳴、眩暈等。指控制情感的能力減弱，而表現(xiàn)為：好哭、好笑、易怒等，但每種情感的維持時間很短。包括“短暫性腦缺血發(fā)作” 。1主要指冠狀動脈、腎動脈、眼底動脈的硬化，有 EKG、眼底檢查或腦血流圖檢查的證據(jù)等。（3）中醫(yī)證侯診斷標準參考《中藥新藥治療老年期癡呆的臨床研究指導原則》以及復方銀杏葉片的組方和功能痰瘀阻絡、腎虛精虧證主癥：智能減退。次癥：①頭痛如刺，口唇指甲青紫，面色晦暗，舌質紫暗或有瘀斑，舌底脈絡紫暗，脈沉澀。②頭重如裹，肢體困重，納呆，脘脹，苔膩，脈滑。③腰膝酸軟，倦怠思臥，腦轉耳鳴，行走艱難。診斷：主癥必備，次癥 3 類中至少每類具備 1 項以上者即可確診。復方銀杏葉片新產(chǎn)品開發(fā)項目建議書中醫(yī)癥狀分級量化表癥 狀 無 輕 中 重智能減退（MMSE 評分結果）中學*小學文盲﹥23 分﹥20 分﹥17 分2023 分1720 分1417 分1119 分816 分513 分≤ 10 分≤ 7 分≤ 5 分頭痛如刺 無 偶有發(fā)生，癥狀輕 頻繁發(fā)作，尚可忍受 劇烈難忍，持續(xù)時間長唇甲紫暗 無 暗而有光澤 暗而稍有光澤 暗而無光澤面色晦暗 無 晦而不垢，有光澤 晦而略垢，稍有光澤 晦暗而垢，無光澤頭重如裹 無 偶有發(fā)生 時輕時重 癥狀重，時間久肢體困重 無 偶爾出現(xiàn) 反復出現(xiàn) 經(jīng)常出現(xiàn)納呆 無 納食較前減少 1/3 納食較前減少 1/2 納食較前減少 2/3脘脹 無 偶見輕微心季 反復出現(xiàn) 經(jīng)常出現(xiàn)腰膝酸軟 無 偶爾出現(xiàn) 反復出現(xiàn) 經(jīng)常出現(xiàn)倦怠思臥 無 不耐久勞，易恢復 稍勞即見，恢復較慢 不勞即是腦轉耳鳴 無 偶爾出現(xiàn) 反復出現(xiàn) 經(jīng)常出現(xiàn)行走艱難 無 偶爾出現(xiàn) 反復出現(xiàn) 經(jīng)常出現(xiàn)舌質紫暗或有瘀斑 無 有舌底脈絡紫暗 無 有苔膩 無 有脈沉細澀 無 有注：* 計分標準根據(jù)癥狀輕、中、重不同，主癥分別記 6 分，次癥分別記 3 分。* 文化程度中學包括中學以上文化程度。：（1）同意參加本臨床試驗并簽署書面知情同意書；（2）年齡 55～75 歲，性別不限；復方銀杏葉片新產(chǎn)品開發(fā)項目建議書（3）符合西醫(yī)血管性癡呆診斷標準（HIS 缺血指數(shù)≥7 分） ；（4）癡呆的發(fā)病在腦血管病發(fā)生后 3 個月內，并持續(xù) 3 個月以上；（5）符合中醫(yī)痰瘀阻絡、腎虛精虧證診斷標準；（6）MMSE 評分為輕、中度。 排除標準：（1）對本試驗藥物已知成分過敏或過敏體質患者。 （2）老年性腦萎縮患者。（3）哺乳妊娠或正準備妊娠的婦女。（4）癡呆終末期患者。（5）合并心血管（含心動過緩、心肌梗死） 、肝腎（含腎功能減退）和造血系統(tǒng)（含原發(fā)性和繼發(fā)性凝血功能障礙）等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者。（6）Hamilton 抑郁量表評分≤7 分。（7）病情危重，難以對新藥的有效性和安全性作出確切評價者。（8）合并嚴重胃病，有可能影響安全性評價者。（9）療前兩周內使用過治療本病的中西藥物者。 受試者退出試驗的條件及步驟凡符合以下任何 1 條時，受試者退出臨床試驗：① 用藥 3 天以上，癥狀或體征明顯加重，患者拒絕繼續(xù)用藥。② 臨床試驗中，發(fā)生了某些合并癥、并發(fā)癥、其他疾病或特殊生理變化，研究者認為不適宜繼續(xù)接受試驗。復方銀杏葉片新產(chǎn)品開發(fā)項目建議書③ 受試者用藥依從性差，不接受觀測項目檢測，或合并應用其他中西治療本病癥相關藥物。④ 中途破盲。⑤ 發(fā)生不良事件，不適宜繼續(xù)接受試驗。⑥ 受試者要求退出試驗。⑦ 自動退出試驗。當受試者退出臨床試驗后，研究者必須在病例報告表中填寫退出原因，并盡可能與受試者聯(lián)系，記錄最后一次服藥時間，爭取完成能完成的觀測項目，并如實填寫于病例報告表中。退出試驗病例中用藥1 次以上出現(xiàn)的不良反應均計入不良反應統(tǒng)計。用藥 4 周以上應計入療效統(tǒng)計。病情加重或無法取得療效觀測項目結果者，按無效病例處理。 中止試驗的條件凡符合以下任何 1 條，臨床試驗中止。① 用藥過程中，出現(xiàn)嚴重不良反應者。② 試驗中發(fā)現(xiàn)治療藥物效果不好，甚至無效，不具有臨床價值者。③ 在實驗中發(fā)現(xiàn)所定臨床試驗方案有重大失誤，難以評價藥物效應；或者在實施中發(fā)生重要偏差（如盲底泄露等） ，難以評價藥物效應。④ 申辦者要求中止或藥品監(jiān)督管理部門因某種原因勒令中止試驗者。復方銀杏葉片新產(chǎn)品開發(fā)項目建議書 剔除及脫落病例標準 (1) 剔除病例標準：凡符合以下 1 條者為剔除病例。所有剔除病例應在病例報告表中說明剔除原因。① 不符合納入標準而被誤納入者。② 雖符合納入標準而納入后未曾用藥者。(2) 脫落病例標準：凡符合以下 1 條者為脫落病例。所有脫落病例應在病例報告表中說明脫落原因。脫落病例總數(shù)超過納入病例數(shù)的20%，則該中心臨床試驗失敗。① 試驗過程中，受試者依從性差，影響有效性和安全性評價者。② 發(fā)生嚴重不良事件，合并病癥和特殊生理變化，不宜繼續(xù)接受試驗者。③ 非正常破盲的個別病例。④ 治療期間有非規(guī)定范圍內聯(lián)合用藥，特別是合用對試驗藥物影響較大的藥物，影響有效性和安全性判斷者。⑤ 因其他各種原因療程未結束退出試驗、失訪或死亡的病例。⑥ 資料不全，影響有效性和安全性評價者。 給藥方案 試驗藥品：（1）試驗用藥品的名稱和規(guī)格：復方銀杏葉片。處方組成：銀杏葉提取物、地龍、淫羊藿、川芎、遠志。甲磺酸雙氫麥角毒堿片（喜得鎮(zhèn)片） ，主要含甲磺酸雙氫麥角毒堿（每片 1mg） 。復方銀杏葉片模擬藥和甲磺酸雙氫麥角毒堿模擬藥，符合安慰劑制備要求。并附藥檢所復方銀杏葉片新產(chǎn)品開發(fā)項目建議書檢驗報告。（2）藥品的包裝：標簽上面印制的內容主要有復方銀杏葉片臨床試驗用藥；臨床試驗批準文號；臨床研究專用；功能主治、用法用量；規(guī)格，批號，藥品提供者；編號等。受試藥、對照藥和模擬藥的瓶、盒標簽分別一致。（3）藥品的隨機編盲：用 SAS 軟件自動生成藥品設盲表，并按試驗方案準備每個受試者所使用的藥物。以一療程量一盒分裝受試藥、對照藥、模擬受試藥、模擬對照藥。根據(jù)藥品設盲表進行藥品分裝，受試藥與模擬對照藥或對照藥與模擬受試藥配套分裝，瓶、盒的編號根據(jù)處理編碼予以標記一致的順序編號。分裝全過程應有專人監(jiān)視。（4）藥品分配：分裝好的藥盒按隨機確定的各中心使用編號，并與相應的應急信件一起運往各個中心，進行多中心的臨床試驗。（5）用藥方法：給藥途徑及方法：試驗組：復方銀杏葉片，口服，1 次 3 片，1 日 3 次；另加用甲磺酸雙氫麥角毒堿片模擬藥口服。對照組：甲磺酸雙氫麥角毒堿片，口服，1 次 2 片，1 日 3 次；另加用復方銀杏葉片模擬藥。（6）藥品清點與保存：①臨床試驗用藥品的數(shù)量、裝運、分送、交接、保管、發(fā)放、回收、銷毀等均應有記錄。記錄作為臨床試驗文件保存。② 試驗藥品到達各臨床試驗中心后，應將全部藥品交有專人及符復方銀杏葉片新產(chǎn)品開發(fā)項目建議書合藥品儲藏要求的專地點管理，指定不參加臨床試驗的專人發(fā)放。③ 管理者應定期檢查藥品的質量。④ 臨床試驗藥品僅允許由研究者使用，研究者必須保證所有藥品僅用于臨床試驗納入的受試者，并嚴格按照臨床試驗方案使用。⑤ 研究者必須回收每次復診時剩余藥品。臨床試驗結束后，剩余試驗藥品由申辦者及時指定專人全部回收。（7）合并用藥：觀察過程中，受試者不得服用以上述觀察證病為主要適應癥的中西藥物及采用針對上述病證的其他治療方法。 受試者的治療：（1）受試者的納入方式：臨床試驗實施時，按照受試者進入臨床試驗的順序依次編號，接受與上述隨機分組順序編號對應的治療方法。（2）治療方法：試驗組：復方銀杏葉片，口服，1 次 3 片，1 日 3 次；另加用甲磺酸雙氫麥角毒堿片模擬藥口服。對照組：甲磺酸雙氫麥角毒堿片，口服，1 次 2 片，1 日 3 次；另加用復方銀杏葉片模擬藥。（3）療程：12 周。（4）樣本含量：根據(jù)《藥品注冊管理辦法》 、 《中藥新藥研究的技術要求》的有關要求，II 期臨床試驗試驗組主要病證病例不少于 60 例，試驗病例數(shù)不少于 100 例的規(guī)定，同時考慮試驗病例脫落不超過 20%，本試驗的樣本復方銀杏葉片新產(chǎn)品開發(fā)項目建議書量確定為 240 例，其中試驗組與對照組各為 120 例。所有入選病例應注意嚴格控制可變因素，保證受試者嚴格按試驗方案用藥。（5）隨機分組方法：以臨床試驗中心數(shù)分層，將納入臨床試驗病例按順序編號，采用計算機隨機發(fā)生器法，按 SAS 軟件產(chǎn)生的隨機分組表分組。（6）盲法設計：采用盲法觀察。實施方法與步驟如下：①處理編碼（盲底）的產(chǎn)生與保存：由生物統(tǒng)計學專家按照專業(yè)要求進行設盲，采用文件形式予以肯定。隨機數(shù)的產(chǎn)生時間為藥品編碼分裝前的 2 天。所有隨機化數(shù)字所形成的盲底的有關技術參數(shù)與處理編碼（盲底）一起一式兩份保存于申辦者。在研究過程中嚴格按照盲法的要求操作，研究者、護理人員和評價人員各自獨立完成工作，即由獨立的護理人員專人負責藥物管理和配制，并對研究者保密該藥的名稱，研究者只按照入組順序分配用藥的藥物編號，進行療效和安全性評價的研究者禁止詢問試驗藥物的名稱，并盡可能保證研究者在盲態(tài)下完成對該試驗的評價。②藥品及標簽、藥盒準備：制備受試藥，并對購買的對照藥品改