【正文】 苯地平相似，為持續(xù)性鈣離子拮抗劑，主要作用于L型Ca通道，抑制細(xì)胞外鈣的內(nèi)流，對血管而言，因松弛平滑肌而舒張血管起到降壓作用。對輕癥或中等癥狀原發(fā)性高血壓，腎障礙伴高血壓以及重癥高血壓患者的降壓作用療效較好，與其他長效的鈣離子拮抗劑（尼群地平）降壓效果相似，但急性血管擴(kuò)張、頭痛以及顏面潮紅等副作用的發(fā)生率明顯較低，長期使用無心率增加的反應(yīng)（有心率低下的趨勢），降壓作用徐緩而持久。阿折地平對動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞鈣通道具有選擇性阻滯作用，它能擴(kuò)張血管，降低外周血管阻力和動(dòng)脈壓，舒張外周血管的作用是硝苯地平的510倍；降低冠狀血管阻力和增加冠狀竇血流；改善心臟和肺的血流動(dòng)力學(xué)；對血小板的活化作用有抑制作用。同時(shí)通過擴(kuò)張外周小動(dòng)脈，使外周阻力（后負(fù)荷）降低，從而減少心肌耗能和氧需求；擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，解除冠狀動(dòng)脈痙攣，具有緩解心絞痛的作用。國外雙盲比較試驗(yàn)，輕癥或中等高血壓癥患者208例以本品8～%（雙盲比較法）。臨床試驗(yàn)表明，含輕癥或中等高血壓癥756例患者對象的雙盲比較試驗(yàn)，以本品8～%。%%。長期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，輕癥或中等癥狀原發(fā)性高血壓癥患者95例采用本品8～%。%。副作用：觀察對象11103例中副作用（自他覺癥狀及臨床檢查值異常）的報(bào)告159例（%）。主要有頭痛、頭重感（%），心悸（%），起立眩暈（%），便秘（%），走路不穩(wěn)（%），顏面紅潮（%），ALT（GPT）上升（%），AST（GOT）上升（%），LDH上升（%），尿酸上升（%）。65歲以上的老年齡383例中發(fā)生副作用48例（%）。通過對國內(nèi)外文獻(xiàn)的查閱得知，阿折地平除具有降壓效果好、作用持久等優(yōu)點(diǎn)外，還有毒副作用小的優(yōu)勢。國外對該藥物的長期毒性、急性毒性以及三致（致癌、致基因突變以及生殖）毒性作了系統(tǒng)的研究，發(fā)現(xiàn)該藥物毒副作用小、長期服用無毒性且依賴性小。由于該藥物具有上述諸多優(yōu)點(diǎn)，預(yù)計(jì)該藥物在國內(nèi)具有很強(qiáng)大的市場潛力，上市后會(huì)給廣大的高血壓患者帶來福音。綜上所述，我們開發(fā)國外最新上市的阿折地平可為高血壓患者提供最新的和國外同步的高血壓藥物，使患者多一種更適合自己自身特點(diǎn)的用藥選擇、減低藥價(jià)從而可為高血壓病患者提供更好的治療，將會(huì)取得較大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。在我國尚無阿折地平的原料藥和制劑生產(chǎn)，按照SDA《藥品注冊管理辦法》的有關(guān)規(guī)定，本品在我國屬3類1新藥。其制劑阿折地平片，商品名為Calblock tab.，規(guī)格為8mg和16mg，由日本三共公司于2003年5月下旬獲準(zhǔn)在日本上市。阿折地平未在我國申請專利或行政保護(hù)。聯(lián)系人：崔美蘭 王麗 聯(lián)系電話：05337155017傳真：05337150323 Email：wangli2004_64@企業(yè)網(wǎng)址：企業(yè)地址：淄博市臨淄區(qū)人民東路28號 郵政編碼：255400主管部門：臨淄區(qū)科技局聯(lián)系人：朱愛玲 聯(lián)系電話：7221440 項(xiàng)目名稱：匹伐他汀鈣+片劑臨床批件轉(zhuǎn)讓技術(shù)領(lǐng)域：醫(yī)藥企業(yè)名稱：山東齊都藥業(yè)有限公司企業(yè)簡介：山東齊都藥業(yè)有限公司原臨淄制藥廠創(chuàng)建于1976年，座落于國家歷史文化名城齊國故都—淄博市臨淄區(qū)，是國家火炬計(jì)劃重點(diǎn)高技術(shù)企業(yè)，國家生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)基地骨干企業(yè)，全國醫(yī)藥工業(yè)企業(yè)500強(qiáng)，全國化學(xué)藥品制劑制造業(yè)創(chuàng)新能力十強(qiáng)，全國守合同重信用單位。公司擁有員工1600人，占地面積600多畝，總資產(chǎn)5億元，固定資產(chǎn)2億元，注冊資本6060萬元。公司擁有七個(gè)藥品生產(chǎn)車間、兩個(gè)控股子公司、一個(gè)省級企業(yè)技術(shù)中心、一個(gè)省級血漿代用品工程技術(shù)研究中心。在同行業(yè)中居全國前五位。公司以“關(guān)愛生命、關(guān)注健康”為宗旨，秉承“誠信、合作、發(fā)展”的經(jīng)營理念，以市場為導(dǎo)向，以高新技術(shù)為動(dòng)力，以現(xiàn)代管理為手段，充分發(fā)揮強(qiáng)大的整體實(shí)力和品牌優(yōu)勢，不斷增強(qiáng)企業(yè)核心競爭力。2007年公司在醫(yī)藥市場起伏較大的情況下，仍實(shí)現(xiàn)產(chǎn)值近8億、創(chuàng)歷史最高水平。匹伐他汀鈣+片劑項(xiàng)目簡介國內(nèi)外有關(guān)匹伐他汀鈣研發(fā)、生產(chǎn)、上市、使用現(xiàn)狀的綜述。匹伐他汀鈣是由日本日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社成功開發(fā)的第3代羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(HMGCoA)。2003年7月日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社與興和株式會(huì)社共同在日本申請注冊, 9月獲準(zhǔn)上市用于高膽固醇血癥的治療，商品名為LIVALO174。，制劑規(guī)格為1mg和2mg的薄膜包衣片。HMGCoA是治療高膽固醇血癥的首選藥，也被藥理學(xué)界贊譽(yù)為“現(xiàn)代醫(yī)藥史上的奇跡”。 HMGCoA對羥甲戊二酰輔酶A還原酶有高度而專一的競爭性抑制，抑制肝臟合成膽固醇(CH)，使LDLch 受體合成增加，促使LDLch降解而降低脂血濃度；另外大劑量尚可降低血清TG水平。匹伐他汀鈣（Pitavastatin）是能最有效地降低低密度脂蛋白膽固醇(LDLC)水平，并升高高密度脂蛋白膽固醇(HDLC)水平的藥物之一。日本和歐洲的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)提示，匹伐他汀鈣（Pitavastatin）對LDLC、甘油三酯和HDLC水平的調(diào)節(jié)作用比同類藥物中的其他化合物都好。本品為單一對映體形式的全合成的HMGCoA還原酶抑制劑。在相同條件下，抑制HMG－CoA還原酶的IC50分別為：匹伐他汀鈣為l．7nM：普伐他汀為5．9nM；。抑制膽固醇合成的IC50分別為：。匹伐他汀鈣的活性強(qiáng)于普伐他汀和辛伐他汀。匹伐他汀鈣因用量微小但療效極好而被藥學(xué)界看成是一款“超級他汀“產(chǎn)品，其已被列為全球18種銷售潛力最大的新藥，預(yù)計(jì)到2008年的銷售額可超過30億美元，因此匹伐他汀鈣也被形象地稱為第三代他汀中的“重磅炸彈”，發(fā)展前景十分廣闊。匹伐他汀鈣為他汀類血脂調(diào)節(jié)藥，屬羥甲戊二酰輔酶A（HMGCoA）還原酶抑制劑。本品主要作用部位在肝臟，經(jīng)口服吸收后，本品競爭性的抑制膽固醇合成過程中的限速酶HMGCoA還原酶，使膽固醇的合成減少，也是低密度脂蛋白受體合成增加，結(jié)果使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，水平明顯降低，同時(shí)本品尚可中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。1）.抑制HMG還原酶 匹伐他汀鈣對HMGCoA酶有強(qiáng)力拮抗性抑制作用，IC50值為6．8nM。2）.阻礙膽固醇的合成 匹伐他汀鈣能夠高效抑制人肝細(xì)胞HepG2中生成膽固醇的過程，。但是匹伐他汀鈣對甲羥戊酸生成后膽固醇生成過程中各酶的抑制作用非常弱。3）.增大LDL受體密度 匹伐他汀鈣能在lμM的超低濃度下誘導(dǎo)LDL受體mRNA的合成，使其數(shù)量增加，導(dǎo)致LDL受體密度增大，從而促進(jìn)LDL的清除，使血漿LDL膽固醇濃度及血漿總甘油三酸酯濃度降低。人口服匹伐他汀鈣，主要吸收部位是十二指腸和大腸，吸收后在人體內(nèi)的血漿蛋白結(jié)合率在96％以上，選擇性地分布在肝臟，在全身其他組織中的藥物濃度較血漿低或與之相同。匹伐他汀鈣主要在肝臟、腎臟、肺、心臟、肌肉中代謝，代謝物濃度比藥物原型濃度低，經(jīng)糞便排出體外，尿中也有少量藥物排泄，總排泄率幾乎達(dá)到100％?！?mg，T1/2約為10hr，血漿中藥物原型的Cmax和AUC隨給藥量的增加而增大，反復(fù)服藥未見藥物積蓄。1）.急性毒性 大鼠和犬口服匹伐他汀鈣，考察其急性毒性。匹伐他汀鈣對大鼠的半數(shù)致死量分別約為雄性500～1000mgkgl，雌性250～500mgkgl，對犬的致死量約為50～100mgkg1。2）.長期毒性 分別對大鼠、犬和猴進(jìn)行了長期給藥實(shí)驗(yàn)。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果來看，匹伐他汀鈣的安全劑量分別為大鼠l mgkgldl (6個(gè)月)， mgkgldl (12個(gè)月)，猴3 mgkgldl (6個(gè)月)。在結(jié)藥期間未發(fā)現(xiàn)服用其他他汀類藥物時(shí)常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)和心肌功能損害。3）.致癌、致突變性 小鼠口服l、175 mgkgl劑量匹伐他汀鈣，腫瘤發(fā)生率較對照組無顯著增加。在染色體異常試驗(yàn)中，在最高濃度625μgmL1下結(jié)果呈陽性，但在相同濃度下，基因突變恢復(fù)試驗(yàn)、小核試驗(yàn)(in vivo)和UDS試驗(yàn)(in vivo)結(jié)果均為陰性。Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示匹伐他汀鈣在lmg、2mg和4mg劑量下對高血脂患者有臨床治療意義。Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果確定了匹伐他汀鈣對治療高血脂癥的最佳用量為2mgdl。Ⅲ期藥效比較試驗(yàn)結(jié)果表明匹伐他汀鈣降低TC和LDLC效果比普伐他汀好，而且安全性上無顯著差異。在日本國內(nèi)進(jìn)行的多中心長期給藥試驗(yàn)表明用藥量在l～4mgdl范圍內(nèi)可有效控制血脂水平。試驗(yàn)結(jié)果證明了匹伐他汀鈣臨床上治療高血脂癥的有效性。多中心的雙盲臨床試驗(yàn)（IIb）表明，血清總膽固醇≥200mg/d1的高膽固醇血癥患者每晚口服2或4mg劑量的匹伐他汀鈣共12周后，TC和LDLC成劑量依賴性的下降。三個(gè)劑量組TC水平分別下降23%、29%和33%，而LDLC則分別下降34%、42%和47%。而且甘油三酯水平也成劑量依賴性（10%16%），初始甘油三酯水平≥150mg/dL組甘油三酯水平下降更為明顯（降低22%30%）。三個(gè)治療劑量組HDLC水平升高6%8%，無明顯的劑量依賴性。一項(xiàng)為期12周的多中心隨即雙盲對照試驗(yàn)（III）比較了本品與臨床常用的調(diào)制藥普伐他汀的安全性和有效性。匹伐他汀鈣2mg/d，口服給藥12周；另一組口服普伐他汀10mg/d共12周，結(jié)果表明，匹伐他汀鈣治療12周后，血清總膽固醇和低密度脂蛋白CLDLC，%%，與普伐他汀治療組（%%）相比有顯著差異（P ），而基礎(chǔ)TG≥150mg/%%（p=），匹伐他汀鈣治療組apoB、apoCII、%、%、%%，現(xiàn)住由于普伐他汀治療組（%、%、%、%）。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)（給藥12周或其后4周），匹伐他汀鈣治療組有72%（63%80%）達(dá)到膽固醇220mg/d1的治療目標(biāo)，而普伐他汀治療組僅有36%（27%46%）的患者達(dá)到這一目標(biāo)。同時(shí)，匹伐他汀鈣治療組有75%(66%83%)達(dá)到LDLC140mg/d1目標(biāo)，而普伐他汀治療組這一數(shù)字僅為36%（27%46%）。平均年齡51歲的30名雜合資家族性高膽固陳血癥患者給與匹伐他汀鈣2mg/d初始劑量治療8周后，即量增至4mg/d繼續(xù)給藥8周。匹伐他汀鈣2mg/d治療8周后總膽固醇從340177。53mg/d1下降至236177。42mg/d1(下降31%),而LDLC則從263177。59mg/d1下降至158177。40mg/d1(下降40%)。血清載脂蛋白（Apo）B、CII、CIII、和E分別下降41%、27%、19%、和37%，同時(shí)ApoAI和AII顯著升高（分別為10%和6%）。伴發(fā)非胰島素依賴型糖尿病的高脂血癥患者服用匹伐他汀鈣2mg/d治療8周后，血漿總膽固醇、LDLC和TG水平顯著下降，分別為25%、36%、和29%，而HDLC水平則顯著升高達(dá)5mg/dl。為探討本品長期治療效果，308名高脂血癥患者根據(jù)2mol/d的初始劑量治療8周后的總膽固醇水平分別接受不同劑量的匹伐他汀鈣（14mg/d）治療44周。整個(gè)治療期間，LDLC水平一直顯著而穩(wěn)定下降（約40%），其均值從治療起始時(shí)的257mg/dl下降至試驗(yàn)結(jié)束時(shí)的171mg/dl。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)探討了本品長期治療雜合子家族性高膽固醇血癥患者的有效性和安全性。入選者經(jīng)2mg/d匹伐他汀鈣治療8周后，增至4mg/d共104周?？偰懝檀紡拈_始時(shí)的340177。57mg/dl下降至第8周時(shí)的237177。40mg/dl，下降31%（P）。給與更高劑量治療時(shí)總膽固醇值進(jìn)一步下降，第12周時(shí)下降至212177。35mg/dl,比初始值下降37%（P）。第8周和第12周時(shí)LDLC水平從基線時(shí)的267177。61mg/dl，分別下降41%和49%。試驗(yàn)結(jié)果顯示藥物對TC和LDLC的效應(yīng)有一定的劑量相關(guān)性。已有的臨床試驗(yàn)表明患者對本品耐受性良好不良反應(yīng)較少見而輕微，治療劑量范圍內(nèi)的主要不良反應(yīng)有腹痛、皮疹、倦怠感、麻木、瘙癢等，%。%的患者出現(xiàn)臨床實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常改變，主要為γGTP升高，CK升高，血清ALT、AST、升高等，但與藥物相關(guān)的嚴(yán)重肝功能不良少見。二、國內(nèi)有關(guān)匹伐他汀鈣研發(fā)情況和對匹伐他汀鈣創(chuàng)新性、可行性分析流行病學(xué)調(diào)查顯示，西方發(fā)達(dá)國家中老年人的高血脂癥發(fā)病率高達(dá)60%，我國高脂血癥的患病率在7%以上。目前，我國約有高血脂癥患者9000萬人，其中約有3600萬的患者在使用降脂藥物。此外，約有46萬冠心病病人需要進(jìn)行控制血脂的治療，還有大量兒童肥胖癥、脂肪肝、糖尿病、腦卒中的病人血脂水平偏高需要得到良好的控制。近年來，心血管疾病的發(fā)病率和死亡率都呈明顯上升態(tài)勢，成為威脅人類健康的頭號殺手。過去醫(yī)藥界防止心血管類疾病側(cè)重在降壓藥的開發(fā)上，后來逐步認(rèn)識到血漿膽固醇濃度，特別是低密度脂蛋白（LDL）膽固醇濃度升高是動(dòng)脈粥樣硬化和缺血性心腦病的重要危險(xiǎn)因素，于是降血脂藥物的開發(fā)就成為心血管類疾病防治的重點(diǎn)。目前國內(nèi)外臨床上常用的調(diào)脂藥物有：膽汁酸結(jié)合樹脂、鹽酸類、纖維酸衍生物類、HMGCoA還原酶抑制劑（他汀類調(diào)血脂藥）、抗氧化劑、其他類。80年代后期開始展露頭角的他汀類藥物，以其卓越的臨床療效，成為了調(diào)脂藥的主力軍，占據(jù)降血脂藥物市場的60%。截止到2000年，降血脂藥（降膽固醇藥）已成為全球第二大治療藥物類別，全年銷售額達(dá)159億美元，同比增長21%。自1987年第一個(gè)他汀類藥物洛伐他汀上市以來，3羥基3甲基戊二酰輔酶A（HMGCoA）還原酶抑制劑已經(jīng)獲得了臨床和市場的巨大成功。洛伐他汀上市后僅數(shù)年，銷售額即突破10億美元大關(guān)，90年代初期就已經(jīng)成為世界十大暢銷藥物之一。隨后，療效更好的辛伐他汀及普伐他汀也分別在1988年和1989年上市，獲得了更大的成功。進(jìn)入90年代后，又有氟伐他汀和阿伐他汀上市，整個(gè)90年代他汀類藥物的年銷售額以20%的年平均增長率高速增長。1995年他汀類藥物總銷售額為53億美元，到1999年時(shí)，全球他汀類藥物的總銷售額超過了100億美元。而Pfizer公司在1997年上市的阿伐他汀。對各種大量研究數(shù)據(jù)的分析結(jié)果還揭示，他汀類藥物的上述作用與他們降低低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）水平的幅度有關(guān)并呈線性正相關(guān)關(guān)系，因此，最大程度的減少血清膽固醇水平將能獲得更大的臨床益處。但部分高脂血癥患者接受現(xiàn)有他汀類藥物治療后仍有相當(dāng)比例患者的制止水平不能達(dá)到控制目標(biāo)，這也客觀要求臨床需要降脂效力更強(qiáng)的他汀類新藥。匹伐他汀鈣因用量微小但療效極好而