衰老與dnappt課件-資料下載頁(yè)
2025-01-17 18:53本頁(yè)面
【正文】 染色體的降解，并參與核中的一系列與細(xì)胞增殖有關(guān)的活動(dòng)。 多數(shù)正常人的體細(xì)胞中，端粒 DNA 會(huì)隨著每次細(xì)胞有絲分裂而縮短，當(dāng)其縮短到一定程度以后，編碼區(qū)基因被破壞就喪失了對(duì)染色體末端的保護(hù)能力 。 ? 在永生化細(xì)胞包括癌細(xì)胞中，端粒的長(zhǎng)度是相對(duì)穩(wěn)定的。 三、真核生物的端粒酶 端粒酶（ telomerase） ：保護(hù)端粒的特殊蛋白質(zhì)，是一種核糖核蛋白 ，是一種 逆轉(zhuǎn)錄酶 ，由 RNA和蛋白質(zhì) 構(gòu)成，能識(shí)別和結(jié)合端粒序列。其中 RNA大約有 150個(gè)核苷酸，富含 CxAy，正好與端粒序列 GxTy的單鏈呈雜交結(jié)合狀態(tài)。 ? 真核生物染色體 DNA采取 線(xiàn)性 復(fù)制方式。子鏈 5’端的一段 RNA引物被 水解 后，留下的空隙由端粒的端粒酶爬行式復(fù)制 而不縮短。 模板 端粒酶催化 DNA末斷復(fù)制途徑 四、端粒和細(xì)胞衰老的關(guān)系 1. 關(guān)于衰老的端粒假說(shuō) ? 1986年， Cooke 在人類(lèi)性染色體長(zhǎng)臂末端發(fā)現(xiàn)了端粒，根據(jù)體細(xì)胞的端粒長(zhǎng)度明顯短于干細(xì)胞 ——端粒長(zhǎng)度減少引起的保護(hù)能力的下降會(huì)限制細(xì)胞的增殖能力 。 ? 1991年 Harley 等提出了較為完備的 端粒 端粒酶假說(shuō) ： 正常細(xì)胞的端?？s短到一定程度時(shí)會(huì) 啟動(dòng) 終止細(xì)胞分裂的信號(hào)，使細(xì)胞進(jìn)入第一死亡期 M1 并退出細(xì)胞周期而老化 。如果細(xì)胞被病毒轉(zhuǎn)染或某些抑癌基因發(fā)生突變，細(xì)胞可越過(guò) M1期而繼續(xù)分裂并 進(jìn)入第二死亡期 M2。這時(shí)大部分細(xì)胞由于端粒太短而失去功能以至死亡。而極少數(shù)的細(xì)胞在此時(shí) 激活了端粒酶 ，從而使端粒不再縮短，獲得無(wú)限增殖能力而成為 永生化細(xì)胞 。 2. 端粒長(zhǎng)度和細(xì)胞衰老的關(guān)系 ? 端粒長(zhǎng)度和細(xì)胞衰老實(shí)驗(yàn)證據(jù)： ?人類(lèi)的成纖維細(xì)胞 ——年輕人成纖維細(xì)胞內(nèi)端粒的平均長(zhǎng)度為 18~25kb，而老年人成纖維細(xì)胞內(nèi)端粒的平均長(zhǎng)度為 8~10kb ，估計(jì)細(xì)胞每分裂一次端?？s短 50~100bp 。 ? 人類(lèi)的甲狀腺和甲狀旁腺的端粒在 49 歲后以每年 91~92bp的速率縮短。 ?體外培養(yǎng)的細(xì)胞端粒的長(zhǎng)度隨細(xì)胞逐代相傳而縮短，丟失到一定程度便失去對(duì)染色體的保護(hù)作用，細(xì)胞隨之發(fā)生衰老和死亡。 3. 端粒結(jié)合蛋白和衰老的關(guān)系 ? 端粒結(jié)合蛋白對(duì)端粒具有保護(hù)作用 ，在一定程度上可以維持端粒的穩(wěn)定從而抑制細(xì)胞的復(fù)制衰老。 TRF2 和端粒內(nèi)的環(huán)套結(jié)構(gòu)均對(duì)端粒具有保護(hù)作用。 ? TRF2在端粒顯著縮短的情況下可以通過(guò)抑制端粒和染色體的融合，已達(dá)到延遲細(xì)胞衰老的作用。 當(dāng)端?？s短到某一臨界點(diǎn)時(shí) TRF2便在端粒上消失。 4. 端粒酶和細(xì)胞衰老的關(guān)系 ? 在人體胚胎細(xì)胞形成后， 只有生殖細(xì)胞和干細(xì)胞表達(dá)端粒酶的活性 ，使端粒保持約 15kb的長(zhǎng)度；大多數(shù)體細(xì)胞中不存在端粒酶活性，所以端粒要短得多；淋巴造血干細(xì)胞、皮膚基底細(xì)胞等少數(shù)具有自我更新能力的增殖細(xì)胞也有一定的端粒酶活性。 ? 正常體細(xì)胞端粒酶陰性，而細(xì)胞分裂一次大約有 50～200bp端粒缺失 ，因此在體外培養(yǎng)正常的人體細(xì)胞，隨著培養(yǎng)倍數(shù)增高細(xì)胞不斷增值，端粒逐漸變短。當(dāng)端?？s短到一定程度。細(xì)胞即停止分裂，表現(xiàn)出衰老狀態(tài)。 Bodnar 等 的 研 究 ? 將人的端粒酶基因?qū)攵肆Ｃ戈幮缘恼Ｈ梭w細(xì)胞中，激活其表達(dá)并培養(yǎng)細(xì)胞，然后與未導(dǎo)入該基因的細(xì)胞比較，發(fā)現(xiàn)前者端粒明顯增長(zhǎng)，細(xì)胞分裂旺盛，細(xì)胞壽命比后者大大延長(zhǎng)。 復(fù)習(xí)思考題 DNA突變的因素有哪些 ？ 程序 衰老學(xué) 說(shuō)的主要內(nèi)容 。 ？ 它與衰老有何關(guān)系 ？ DNA損傷 、 修復(fù)與衰老的關(guān)系 。 ？ 簡(jiǎn)述衰老端粒假說(shuō) 的主要內(nèi)容 。
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