【正文】 022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 87 起泡點(diǎn)的人工測(cè)試 靈敏的、可視技術(shù)，應(yīng)用于濾盤和其他表面積較小的濾膜 鑄膜的質(zhì)量保證測(cè)試 ? 檢測(cè)主要和次要的缺陷以及尺寸不符合要求的濾孔 ? 與細(xì)菌截留試驗(yàn)相關(guān)聯(lián) 通常對(duì)于表面積較大的過濾器是可靠的 ? 以下情況除外：擴(kuò)散流通過薄膜掩模時(shí)，來自于開放 (最大 )濾孔的總體流速 ? 有限的可比性 ? 沒有定量的參考方法 ? 沒有定量的終點(diǎn)閾值范圍 ? 主觀的終點(diǎn)測(cè)定 附錄 B: 完整性測(cè)試的無損物理方法 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 88 起泡點(diǎn)的人工測(cè)試 注意事項(xiàng)： 緩慢增加壓力 每次增加都使壓力趨于穩(wěn)定 ? 如果壓力增加過快，起泡點(diǎn)的測(cè)量值會(huì)偏大 ? 如果不對(duì)濾膜進(jìn)行再次潤(rùn)濕，測(cè)試可能無法重復(fù) 盡量減少下游的連接，并避免扭曲下游管道 對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行檢漏 清楚識(shí)別作為大氣流的起泡點(diǎn) ? 最常見的錯(cuò)誤是對(duì)于非大流量氣泡的錯(cuò)誤識(shí)別 ? 一些氣泡是由于擴(kuò)散而出現(xiàn)的 ? 自由流動(dòng)的空氣是氣泡出現(xiàn)的指征，而不是最早出現(xiàn)的氣泡 附錄 B: 完整性測(cè)試的無損物理方法 接下張幻燈片 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 89 起泡點(diǎn)的人工測(cè)試 注意事項(xiàng)： 人工進(jìn)行起泡點(diǎn)測(cè)試，在操作者間可能會(huì)有主觀的不同 ? 操作者應(yīng)該接受培訓(xùn)，以便進(jìn)行測(cè)試并對(duì)結(jié)果作出解釋 使上游容量保持在最低水平 ? 如果上游容量很高，壓力增長(zhǎng)之間的穩(wěn)定時(shí)間可能會(huì)更長(zhǎng) 在特定范圍內(nèi)維持溫度不變 附錄 B: 完整性測(cè)試的無損物理方法 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 90 起泡點(diǎn)的人工測(cè)試 – 屬性的測(cè)試： 相對(duì)較快，穩(wěn)定時(shí)間短 與膜孔徑直接相關(guān)聯(lián) 對(duì)于小面積到中等面積的過濾器來說比較容易執(zhí)行 容易建立細(xì)菌截留與物理完整性測(cè)試值之間的相關(guān)性 如果擴(kuò)散流明顯低于起泡點(diǎn)，膜面積較大的系統(tǒng)的靈敏度可能受到限制 人工測(cè)試需要下游 (比如無菌端 )操作 附錄 B: 完整性測(cè)試的無損物理方法 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 91 擴(kuò)散流 /順流測(cè)試 用于表面積大的濾膜 ? 高度褶皺的過濾筒 ? 裝有多個(gè)過濾部件 氣壓下的濕潤(rùn)濾膜 ? 測(cè)試壓力略低于大流量 /起泡點(diǎn)區(qū)域 氣體分子通過擴(kuò)散作用，經(jīng)過充滿液體的濾孔，遵循 Fick定律 擴(kuò)散速率與下例因素成正比： ? 所用的氣壓， ? 膜的表面積和孔隙度 ? 濕潤(rùn)厚度 ? 測(cè)試氣體在潤(rùn)濕液中的溶解度和擴(kuò)散系數(shù) 證明未達(dá)到大量起泡點(diǎn)的定量測(cè)量，確認(rèn)完整性 附錄 B: 完整性測(cè)試的無損物理方法 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 92 擴(kuò)散流 /順流測(cè)試 定量測(cè)量通過濾膜的總擴(kuò)散量以及通過任意開放濾孔的流量 ? 擴(kuò)散流 + 低水平流量 = “前進(jìn)” 流 ? 證明大流量的 “起泡點(diǎn)” 未達(dá)到 ? 確認(rèn) 對(duì)濾膜表面積的適用性 ? 表面積較小的過濾器，比如平面濾盤，擴(kuò)散 /前進(jìn)氣流可能會(huì)過低而無法準(zhǔn)確測(cè)量。 ? 對(duì)于表面積大的過濾器租金，比如高度褶皺的過濾筒或多個(gè)濾筒的部件，擴(kuò)散流 /順流很明顯并可以定量測(cè)量 附錄 B: 完整性測(cè)試的無損物理方法 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 93 擴(kuò)散流 /順流測(cè)試 對(duì)于每個(gè)過濾器，用戶應(yīng)使用廠商推薦的測(cè)試方法 ? 保證方法是恰當(dāng)?shù)牟⑶沂墙?jīng)過驗(yàn)證的 擴(kuò)散流的測(cè)量： ? 在恒定測(cè)試壓力下，濕潤(rùn)濾膜的下游 ? 上游通過測(cè)量要求的氣流而保持恒定的測(cè)試壓力 通過將過濾器用恰當(dāng)?shù)囊后w潤(rùn)濕并浸入過量液體中來進(jìn)行試驗(yàn)的操作 對(duì)上游加壓以測(cè)量擴(kuò)散流 /順流 附錄 B: 完整性測(cè)試的無損物理方法 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 94 擴(kuò)散流 /順流的人工測(cè)試 附錄 B: 完整性測(cè)試的無損物理方法 The inverted burette or measuring cylinder, filled with liquid for collection of diffused gas, can be replaced with an appropriate gas flow meter Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 95 擴(kuò)散流 /順流 注意事項(xiàng)： 盡量減小下游連接和容量 避免扭曲下游管道 系統(tǒng)檢漏 用恰當(dāng)?shù)姆椒ㄊ褂萌萘渴占萜? 使用直徑最小和長(zhǎng)度最短的下游管道以保證流動(dòng) 將上游容量保持在最低水平 ? 很高的上游容量，允許適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定時(shí)間 在整個(gè)測(cè)試過程中維持穩(wěn)定的溫度 加壓后允許足夠的平衡時(shí)間 按照廠商規(guī)定的壓力進(jìn)行測(cè)試 附錄 B: 完整性測(cè)試的無損物理方法 接下張幻燈片 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 96 擴(kuò)散流 /順流 – 測(cè)試屬性： 為表面積較大的濾筒和組件提供更好的靈敏度 對(duì)氣流的客觀、定量測(cè)量 與細(xì)菌截留有相關(guān)性 ? 如第 可能對(duì)溫度波動(dòng)敏感 人工測(cè)試需要下游操作 (無菌端 ) 附錄 B: 完整性測(cè)試的無損物理方法 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 97 壓力保持 /衰減測(cè)試 上游擴(kuò)散流 /順流的間接測(cè)試 過濾器濕潤(rùn)以后，將過濾器組件加壓以對(duì)設(shè)置進(jìn)行預(yù)確認(rèn)，然后將其從壓力源中分離出 ? Low pressure for gross intallation test ? 與完整性測(cè)試相關(guān)的擴(kuò)散流 /順流測(cè)試壓力 以在一個(gè)特定時(shí)間段內(nèi)的壓力衰退而定量測(cè)量通過濾膜的氣流 ? 壓力衰退是一個(gè)函數(shù)，表示隨著時(shí)間推移，在一定的上游容量?jī)?nèi)通過過濾器的擴(kuò)散流 /順流 通過其與擴(kuò)散流 /順流測(cè)試的關(guān)系，和細(xì)菌截留有間接的相關(guān)性 附錄 B: 完整性測(cè)試的無損物理方法 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 98 壓力保持 /衰減測(cè)試 對(duì)于指定的過濾器組件和管路系統(tǒng)，允許的壓力降是唯一的 ? 過濾器廠商未公布 ? 計(jì)算要考慮以下條件： ? 在一定壓力下擴(kuò)散流 /順流的規(guī)格標(biāo)準(zhǔn) ? 恒定的溫度 ? 上游系統(tǒng)容量 ? 測(cè)試的時(shí)間 測(cè)試有以下要求： ? 系統(tǒng)上游容量的測(cè)量 ? 計(jì)算允許的壓力降 附錄 B: 完整性測(cè)試的無損物理方法 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 99 壓力保持 /衰減測(cè)試 測(cè)量 ? 擴(kuò)散氣流 (主要是空氣或氮?dú)?)通過所有的濕潤(rùn)濾孔 , ? 大量氣流通過較大的非濕潤(rùn)濾孔 ? 對(duì)于上游沒有泄漏的系統(tǒng)，將預(yù)先確定的氣壓用于濕潤(rùn)過濾器的時(shí)候 ? 把即將供應(yīng)的氣體隔離之后，上游的壓力衰退 在一些關(guān)鍵應(yīng)用中，上游完整性測(cè)試是非常有用的 ? 可以在不影響下游系統(tǒng)無菌性的情況下進(jìn)行 附錄 B: 完整性測(cè)試的無損物理方法 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 100 壓力保持 /衰減測(cè)試 是通過過濾器的氣流和過濾系統(tǒng)上游容量的函數(shù) ? 壓力保持 /衰減測(cè)試將確認(rèn)包括密封性在內(nèi)的整個(gè)設(shè)備的完整性 ? 在作出過濾器組件不完整的結(jié)論之前，需要對(duì)密封完整性的缺陷進(jìn)行錯(cuò)誤分析 如果壓力衰退低于最大允許值，過濾器通過物理完整性測(cè)試 如果衰退和伴隨的壓降超過了相關(guān)的最大允許值，測(cè)試會(huì)失敗，需要進(jìn)行調(diào)查分析 ? (見第 ) 附錄 B: 完整性測(cè)試的無損物理方法 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 101 壓力保持 /衰減測(cè)試 物理?xiàng)l件必須要保持恒定 下列因素會(huì)影響測(cè)試： ? 溫度的相互作用 ? 系統(tǒng)容量和過濾器面積 該測(cè)試通常在以下情況下執(zhí)行： ? 預(yù)處理 , ? 滅菌后 ? 除菌過濾后 附錄 B: 完整性測(cè)試的無損物理方法 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 102 壓力保持 /衰減的測(cè)試儀器 附錄 B: 完整性測(cè)試的無損物理方法 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 103 壓力保持 /衰減測(cè)試 – 注意事項(xiàng) 系統(tǒng)上游不應(yīng)發(fā)生泄漏 需測(cè)定上游容量 ? 需要最大允許壓力衰退的計(jì)算 ? 上游容量應(yīng)保持在盡量低的水平 ? 較低的容量會(huì)導(dǎo)致溫度變化的靈敏度增加 過濾器下游的排氣口與大氣相同 在開始之前允許有足夠的穩(wěn)定時(shí)間 ? 穩(wěn)定時(shí)間隨著上游容量和過濾器表面積的增加而增加 附錄 B: 完整性測(cè)試的無損物理方法 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 104 壓力保持 /衰減測(cè)試 – 注意事項(xiàng) 精確的壓力計(jì)或傳感器，在測(cè)試過程中測(cè)定壓力衰退 ? 如果相對(duì)于壓力計(jì)或傳感器的靈敏度，壓力降低速率非常小，則測(cè)試時(shí)間可能需要延長(zhǎng) ? 維持特定的溫度，確保在完整性測(cè)試過程中溫度不發(fā)生變化 附錄 B: 完整性測(cè)試的無損物理方法 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 105 壓力保持 /衰減測(cè)試 – 屬性 操作相對(duì)容易 無需下游操作 于細(xì)菌截留有相關(guān)性 ? 在第 隨著系統(tǒng)上游容量的增加，靈敏度降低 使用的壓力傳感器限制了解決方法 需要確定用于測(cè)試的工藝條件 ? 包括溫度和加壓用的氣體 附錄 B: 完整性測(cè)試的無損物理方法 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 106 完整性測(cè)試的自動(dòng)設(shè)備 起泡點(diǎn)壓力值 ?通過增量的壓力保持 /衰減測(cè)試而確定 ?在擴(kuò)散范圍內(nèi)，壓力衰退和所用的壓力呈線性關(guān)系 ?在起泡點(diǎn)壓力處，壓力衰退變?yōu)榉蔷€性 ? 基于每個(gè)設(shè)備廠商的具體算法 附錄 B:完整性測(cè)試的無損物理方法 Copyright 2022 Parenteral Drug Association, Inc. Page 107 完整性測(cè)試的自動(dòng)設(shè)備 擴(kuò)散流 /順流方法 (2) 1. 由壓力保持值 /壓力衰退值計(jì)算 ? 在特定的測(cè)試壓力下 ? 使用過濾器組件上游容量的預(yù)定測(cè)試法 ? 關(guān)于壓力保持 /衰減和