醫(yī)學(xué)]3外源化學(xué)物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化-資料下載頁(yè)
2025-01-04 07:51本頁(yè)面
【正文】 部分隨膽汁排出。 衛(wèi)生毒理學(xué)系 Bioactivation 黃樟腦 衛(wèi)生毒理學(xué)系 谷胱甘肽結(jié)合 glutathione conjugation GSH結(jié)合物具有極性和水溶性，可經(jīng)膽汁排出，也可隨體循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)至腎臟并經(jīng)一系列酶促反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榱蛎寻彼嵫苌?，由尿排泄? 馬來(lái)酸二乙酯 丙內(nèi)酯 4硝基喹啉 N氧化物 衛(wèi)生毒理學(xué)系 GSH結(jié)合被認(rèn)為是親電子劑解毒的一般機(jī)制 Examples of glutathione conjugation of electrophilic heteroatoms 衛(wèi)生毒理學(xué)系 甲基化反應(yīng) methylation Nicotinamide N – methyltransferase Histamine methyltransferase noradrenaline methyltransferase Catechol O methyltransferase (COMT) Phenol O methyltransferase (POMT) Thiol methyltransferase 甲基化反應(yīng)產(chǎn)物水溶性通常不如母體，不利于從機(jī)體消除，但毒性普遍降低 衛(wèi)生毒理學(xué)系 乙酰化作用 acetylation aromatic amides芳香酰胺 (R–NH–COCH3) hydrazides酰肼 (R–NH–NH–COCH3) hydrazine group 肼 (R–NH–NH2) aromatic amine 芳香胺 (R–NH2) low NAT2 activity increases the risk of bladder, breast, liver and lung cancers, and decreases the risk of colon cancer, whereas low NAT1 activity increases the risk of bladder and colon cancers and decreases the risk of lung cancer NAT1 is expressed in most tissues of the body, whereas NAT2 is expressed mainly in the liver and the intestine. However, most (but not all) of the tissues that express NAT1 also appear to express low levels of NAT2, at least at the level of mRNA. NAT1 and NAT2 also have different but overlapping substrate specificities. 衛(wèi)生毒理學(xué)系 磺胺甲噁唑 對(duì)氨基水楊酸 4氨基苯甲酸 異煙肼 磺胺甲嘧啶 氨苯砜 Bioactivation 乙?；饔玫睦兹Q于解毒與活化反應(yīng)的相對(duì)速度。如前致癌物芳香胺類的乙?；墙舛痉磻?yīng)，但芳香胺的 N羥化產(chǎn)物也是 NAT的底物，可形成 N,O乙酯并最終生成氮賓離子，此為代謝活化。 衛(wèi)生毒理學(xué)系 氨基酸結(jié)合 amino acid conjugation 羧酸 ?；?CoA合成酶 N?；D(zhuǎn)移酶 解毒過(guò)程 芳香羥胺 氨?；?tRNA合成酶 活化反應(yīng) 衛(wèi)生毒理學(xué)系 遺傳因素 物種、性別、年齡、生理和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)等，表現(xiàn)為毒物代謝酶的種類、分布、數(shù)量和活性差別。 代謝酶的遺傳多態(tài)性。 環(huán)境因素 干擾代謝酶的合成與催化過(guò)程 代謝酶的誘導(dǎo)和抑制就是最主要的表現(xiàn)形式 影響生物轉(zhuǎn)化的某些因素 衛(wèi)生毒理學(xué)系 毒物代謝酶的遺傳多態(tài)性 ? 遺傳多態(tài)性 (geic polymorphism)系指在群體中出現(xiàn)了頻率大于 1%的多種等位基因形式。 衛(wèi)生毒理學(xué)系 衛(wèi)生毒理學(xué)系 衛(wèi)生毒理學(xué)系 SNP 衛(wèi)生毒理學(xué)系 毒物代謝酶的誘導(dǎo)和阻遏 ? 酶的誘導(dǎo)（ enzyme induction） 指許多外源化學(xué)物可引起某些代謝酶的合成增加并伴有活力增強(qiáng)。 凡具有誘導(dǎo)效應(yīng)的毒物稱為 誘導(dǎo)劑 (inducer)。 誘導(dǎo)劑分為雙功能和單功能兩類 ? 酶的阻遏（ enzyme repression） 指對(duì)某些代謝酶誘導(dǎo)的同時(shí)可阻遏另一些代謝酶的合成。 較少見(jiàn)。如過(guò)氧化物酶體增生劑在誘導(dǎo) CYP4AUDPGT、 sEH等酶合成的同時(shí)，顯著降低了幾種 GST和CYP同工酶的表達(dá)水平。 衛(wèi)生毒理學(xué)系 衛(wèi)生毒理學(xué)系 CAR: constitutively active receptor RXR: retinoid receptor X. PXR: Pregnane X receptor (also called steroid and xenobioticsensing receptor,SXR) 衛(wèi)生毒理學(xué)系 CAR: constitutively active receptor RXR: retinoid receptor X. PBREM: phenobarbitalresponsive enhancer module (CARRE) 衛(wèi)生毒理學(xué)系 衛(wèi)生毒理學(xué)系 Pregnane X receptor (PXR) (also called steroid and xenobioticsensing receptor,SXR) 衛(wèi)生毒理學(xué)系 ? ① 巴比妥類：以 PB為代表，可誘導(dǎo) CYP2B1/ 2C、 3A1/ NADPH細(xì)胞色素 P450還原酶、 EH、 UDPGT和 GST； ? ② 多環(huán)芳烴類：以 3MC為代表，可誘導(dǎo) CYP1A1/ EH 和 GST； ? ③ 醇 / 酮類：如乙醇、異煙肼可誘導(dǎo) CYP2E1； ? ④ 甾類：如孕烯醇酮 16α 腈、地塞米松可誘導(dǎo) CYP3A1/2； ? ⑤ 氯貝特（安妥明）類過(guò)氧化物酶體誘導(dǎo)劑：可誘導(dǎo) CYP4A1/2和 NAT。 ? 多氯聯(lián)苯（ PCB，如 Aroclor1254）兼有 PB和 3MC樣誘導(dǎo)作用。 毒物代謝酶的主要誘導(dǎo)劑 A listing of CYP substrates, inhibitors, and inducers is maintained at 衛(wèi)生毒理學(xué)系 毒物代謝酶的抑制與激活 ? 酶的激活（ activation） 指外源化學(xué)物直接作用于酶蛋白，使其活性增加，但不涉及酶蛋白的誘導(dǎo)合成。 較少。如異喹啉和克霉唑在體外可使 mEH水解苯乙烯氧化物的活性增加 5倍 。 二乙基酮可明顯提高 UDPGT代謝 2氨基酚的活性。 ? 抑制作用（ inhibition） ? 1. 競(jìng)爭(zhēng)性抑制 因毒物代謝酶的底物特異性相對(duì)較低，活性有限，如同時(shí)有兩種或兩種以上的外源化學(xué)物為一種酶代謝，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。 不影響酶活性及含量，是一種毒物占據(jù)酶活性中心，致其它毒物的代謝受阻。 如甲醇和乙醇都由醇脫氫酶代謝。在甲醇中毒時(shí)，臨床上常給予乙醇治療。這是因?yàn)橐掖寂c醇脫氫酶的親和力比甲醇強(qiáng)，可競(jìng)爭(zhēng)性減緩甲醇的代謝速度而降低其毒性。 衛(wèi)生毒理學(xué)系 抑制作用（ inhibition） 2. 非競(jìng)爭(zhēng)性抑制 (1) 與酶的活性中心發(fā)生可逆或不可逆性結(jié)合 如 β 二乙基氨基苯丙基乙酯（ SKF525A）可與細(xì)胞色素 P450結(jié)合而抑制其活性。 苯硫磷可抑制羧酸酯酶活性使馬拉硫磷的水解速度減慢而增強(qiáng)其毒性。 (2) 破壞酶 四氯化碳、氯乙烯、肼等的代謝產(chǎn)物可與細(xì)胞色素 P450共價(jià)結(jié)合，破壞其結(jié)構(gòu)和功能。 (3) 減少酶的合成 如重金屬鉛可抑制 δ 氨基酮戊酸脫水酶（ ALAD）和血紅素合成酶活性，使血紅素的合成受阻，從而抑制細(xì)胞色素 P450的合成。 (4) 變構(gòu)作用 如 CO與細(xì)胞色素 P450結(jié)合后引起變構(gòu)，阻礙酶與氧結(jié)合而抑制其代謝過(guò)程。 (5) 缺乏輔因子 如馬來(lái)酸乙二酯可耗竭 GSH，使 GST因缺乏輔因子而無(wú)法催化親電子劑的結(jié)合反應(yīng)。 衛(wèi)生毒理學(xué)系 Thanks
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