【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 取物的滅菌水溶液，每毫升含總皂苷以人參皂苷Re計(jì)。[處方] 紅參100g麥冬200g注射用水加至1000ml。[制法] 取紅參、麥冬，用80％乙醇600ml，置水浴上回流提取二次，每次2小時(shí)，濾過，藥渣用80％乙醇200m1分次洗滌，合并上述濾液和洗滌液，冷藏，靜置12小時(shí)，濾過，于濾液中按體積加入1％活性炭，攪拌l小時(shí)，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，添加注射用水至約1000ml，于100℃滅菌30分鐘，加10％，冷藏48小時(shí)以上，濾過，濾液加聚山梨酯80適量，加注射用水至1000ml，濾過，灌封，100℃流通蒸汽滅菌即得。[性狀] 本品為微黃色至淡棕色的澄明液體。[功能與主治] 益氣固脫，養(yǎng)陰生津，生脈。用于治療氣陰兩虛型休克，冠心病，病毒性心肌炎，慢性肺心病，粒細(xì)胞減少癥。[用法與用量] 肌內(nèi)注射，每次2～4ml，一日1次。靜脈滴注，一次20～100ml，用5％葡萄糖注射液稀釋后應(yīng)用，或遵醫(yī)囑。[注](1)本品以醇提水沉法制備。在制備過程中，若采用大孔樹脂吸附處理，則可有效提高提取物中人參皂苷的含量。(2)制備過程中，用活性炭吸附雜質(zhì)和脫色，所用活性炭應(yīng)選用針用規(guī)格，為保證吸附完全，也可于水浴適當(dāng)加熱。(3)藥液中含有聚山梨酯80，滅菌后應(yīng)注意及時(shí)振搖，防止產(chǎn)生起濁現(xiàn)象而影響注射劑澄明度。第六節(jié)中藥注射劑的質(zhì)量控制一、中藥注射劑的質(zhì)量控制項(xiàng)目與方法（一）雜質(zhì)或異物檢查色澤檢查：與比色對(duì)照液比較，色差不超過規(guī)定色號(hào)177。 1個(gè)色號(hào)。pH值檢查：pH計(jì)測(cè)定，不超過該品種規(guī)定的范圍。蛋白質(zhì)檢查：30%磺基水楊酸或鞣酸試液，不應(yīng)出現(xiàn)渾濁。鞣質(zhì)檢查：加1%雞蛋清生理鹽水或明膠生理鹽水檢查，不得出現(xiàn)渾濁。重金屬檢查：重金屬含量應(yīng)在10*106以下。砷鹽檢查：5*106以下。草酸鹽檢查：2ml注射液加3%氯化鈣2~3滴，放置10min，不得出現(xiàn)渾濁或沉淀。鉀離子檢查：。樹脂檢查：5ml注射液加濃鹽酸1滴，放置半小時(shí)，應(yīng)無樹脂狀物析出。或用氯仿振搖提取，分取氯仿層，蒸干后加冰醋酸2ml溶解，加水3ml，混勻，放置30分鐘，應(yīng)無樹脂狀物析出。熾灼殘?jiān)鼨z查：%(g/ml)以下。（二）安全性檢查急性毒性試驗(yàn)小鼠最大耐受量應(yīng)為人劑量的100倍以上。刺激性試驗(yàn)：局部刺激性（家兔股四頭?。?、血管刺激性（兔靜脈）。溶血試驗(yàn)：靜脈注射者必做。觀察對(duì)2%紅細(xì)胞混懸液的溶血或紅細(xì)胞凝聚作用。過敏試驗(yàn)： 一般用豚鼠進(jìn)行試驗(yàn)。（三）所含成分的檢測(cè)總固體含量 蒸干→ 烘干→ 稱重有效成分或有效部位含量測(cè)定扣除附加劑，占總固體重應(yīng)≥70%（或80%）。指標(biāo)成分含量測(cè)定一般用于復(fù)方，扣除附加劑，占總固體重應(yīng)≥20%（或25%）。二、中藥注射劑的質(zhì)量問題討論（一）澄明度問題 解決方法去除雜質(zhì)：鞣質(zhì)、淀粉、樹膠、果膠、黏液質(zhì)、樹脂、色素等。調(diào)節(jié)藥液的pH值采用熱處理冷藏措施合理選用注射劑的附加劑：增溶劑、助溶劑、使用復(fù)合溶劑。應(yīng)用超濾技術(shù)：1~3萬分子量。（二）刺激性問題消除有效成分本身的刺激性去除雜質(zhì)：鞣質(zhì)、K離子等會(huì)產(chǎn)生刺激性。調(diào)整藥液pH值調(diào)整藥液的滲透壓（三）療效問題控制原料質(zhì)量調(diào)整劑量?jī)?yōu)化工藝提高有效成分溶解度三、中藥注射劑的指紋圖譜l中藥注射劑指紋圖譜系指中藥注射劑經(jīng)適當(dāng)處理后，采用一定的分析手段，得到的能夠 標(biāo)示該注射劑特性的共有峰的圖譜。以有效部位或中間體投料的中藥注射劑，還需制定有效 部位或中間體的指紋圖譜。l于2000年8月頒布了《中藥注射劑指紋圖譜研究的技術(shù)要求》，要求中藥注射劑推行指紋圖譜的質(zhì)控辦法，并決定于2004年全面執(zhí)行。l目前國家批準(zhǔn)的中藥注射劑109種(其中復(fù)方制劑50種)，目前已建立了72種中藥注射劑的指紋圖譜，但是國家并沒有強(qiáng)制推廣，只是一個(gè)試行的辦法，主要靠企業(yè)自身的質(zhì)量監(jiān)控意識(shí)，主動(dòng)進(jìn)行指紋圖譜評(píng)價(jià)，加強(qiáng)質(zhì)量控制。（）(一)指紋圖譜的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)包括供試品和參照物的制備、檢測(cè)方法、指紋圖譜及技術(shù)參數(shù)。有關(guān)項(xiàng)目的技術(shù)要求如下：應(yīng)根據(jù)注射劑、有效部位或中間體中所含化學(xué)成分的理化性質(zhì)和檢測(cè)方法的需要，選擇適宜的方法進(jìn)行制備。制備方法必須確保該注射劑、有效部位或中間體主要化學(xué)成分在指紋圖譜中的再現(xiàn)。制定指紋圖譜必須設(shè)立參照物。應(yīng)根據(jù)供試品中所含化學(xué)成分的性質(zhì)，選擇適宜的對(duì)照品作為參照物；如果沒有適宜的對(duì)照品，可選擇適宜的內(nèi)標(biāo)物作為參照物。參照物的制備應(yīng)根據(jù)檢測(cè)方法的需要，選擇適宜的方法。包括測(cè)定方法、儀器、試劑、測(cè)定條件等。應(yīng)根據(jù)注射劑、有效部位和中間體所含化學(xué)成分的理化性質(zhì)，選擇適宜的檢測(cè)方法。建議優(yōu)先考慮色譜方法。對(duì)于成分復(fù)雜的注射劑、有效部位和中間體，特別是復(fù)方中藥注射劑，必要時(shí)可以考慮采用多種檢測(cè)方法，建立多張指紋圖譜。制定指紋圖譜所采用的色譜柱、薄層板、試劑、測(cè)定條件等必須固定。采用光譜方法制定指紋圖譜，相應(yīng)的測(cè)定條件也必須固定。(1)指紋圖譜l根據(jù)10批次以上供試品的檢測(cè)結(jié)果所給出的相關(guān)參數(shù)，建立指紋圖譜。l采用高效液相色譜法和氣相色譜法制定指紋圖譜，其指紋圖譜的記錄時(shí)間一般為1小時(shí)；l采用薄層掃描法制定指紋圖譜，必須提供從原點(diǎn)至溶劑前沿的圖譜； l采用光譜方法制定指紋圖譜，必須按各種光譜的相應(yīng)規(guī)定提供全譜。l對(duì)于化學(xué)成分類型復(fù)雜的中藥注射劑、有效部位和中間體，特別是中藥復(fù)方注射劑，必要時(shí)建立多張指紋圖譜。(2)共有指紋峰的標(biāo)定l根據(jù)10批次以上供試品的檢測(cè)結(jié)果，標(biāo)定共有指紋峰。l色譜法采用相對(duì)保留時(shí)間標(biāo)定指紋峰，光譜法采用波長(zhǎng)或波數(shù)標(biāo)定指紋峰。l色譜峰的相對(duì)保留時(shí)間根據(jù)參照物的保留時(shí)間計(jì)算。(3)共有指紋峰面積的比值l以對(duì)照品作為參照物的指紋圖譜，以參照物峰面積作為1，計(jì)算各共有指紋峰面積與參照物峰面積的比值。l以內(nèi)標(biāo)物作為參照物的指紋圖譜，則以共有指紋峰中其中一個(gè)峰（要求峰面積相對(duì)較大、較穩(wěn)定的共有峰）的峰面積作為1，計(jì)算其他各共有指紋峰面積的比值。l各共有指紋峰的面積比值必須相對(duì)固定。供試品圖譜中各共有峰面積的比值與指紋圖譜中各共有峰面積的比值比較，保留時(shí)間小于或等于30分鐘的共有峰：?jiǎn)畏迕娣e占總峰面積大于或等于20％的共有峰，其差值不得大于177。20％；單峰面積占總峰面積大于或等于10％，而小于20％的共有峰，其差值不得大于177。25％；單峰面積占總峰面積大于或等于5％，而小于10％的共有峰，其差值不得大于177。30％；單峰面積占總峰面積小于5％的共有峰，峰面積比值不作要求，但必須標(biāo)定相對(duì)保留時(shí)間。l保留時(shí)間超過30分鐘的共有峰：?jiǎn)畏迕娣e占總峰面積大于或等于10％的共有峰，按上述規(guī)定執(zhí)行；單峰面積占總峰面積小于10％的共有峰，峰面積比值不作要求，但必須標(biāo)定相對(duì)保留時(shí)間。未達(dá)基線分離的共有峰，應(yīng)計(jì)算該組峰的總峰面積作為峰面積，同時(shí)標(biāo)定該組各峰的相對(duì)保留時(shí)間。l以光譜方法制定指紋圖譜，參照色譜方法的相應(yīng)要求執(zhí)行。(4)非共有峰面積l供試品圖譜與指紋圖譜比較，非共有峰總面積不得大于總峰面積的5％。(5)中藥材、有效部位、中間體和注射劑指紋圖譜之間的相關(guān)性l為了確保制備工藝的科學(xué)性和穩(wěn)定性，應(yīng)根據(jù)中藥材、有效部位、中間體和注射劑的指紋圖譜，標(biāo)定各圖譜之間的相關(guān)性。第七節(jié)輸液劑與血漿代用液一、輸液劑的特點(diǎn)與種類l輸液(infusion solution)是由靜脈滴注輸入體內(nèi)的大劑量(一次給藥在100ml以上)注射液。l分類：l電解質(zhì)輸液(如氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液)營養(yǎng)輸液(如葡萄糖注射液、氨基酸、脂肪乳酸注射液)、l膠體輸液(如右旋糖酐注射液、明膠等)l含藥輸液(如替硝唑、苦參素等)。l二、輸液劑的質(zhì)量要求 與注射劑基本一致但更嚴(yán)格。調(diào)節(jié)適宜的pH值具有適宜的滲透壓澄明無菌、無熱原、無毒性不得添加任何抑菌劑l三、輸液劑的制備(一)輸液的制備工藝流程（二）輸液容器與包裝材料處理輸液容器l輸液瓶：70℃左右2%氫氧化鈉或3%碳酸鈉溶液沖洗→自來水沖洗→注射用水沖洗→濾過的注射用水沖洗→備用l塑料袋（瓶）：濾過的注射用水→熱壓滅菌→濾過的注射用水蕩洗三次→備用橡膠塞%氫氧化鈉溶液浸泡2小時(shí)→水搓洗→10%鹽酸煮沸1小時(shí)→水搓洗→蒸餾水沖洗→注射用水煮沸30分鐘→濾過的注射用水隨沖隨用（三）原輔料的質(zhì)量要求（四）配液與濾過（五）灌封與滅菌 l玻璃瓶：115℃ 30分鐘l塑料袋（瓶）：109℃ 45分鐘或111℃ 30分鐘（六）質(zhì)量檢查與包裝澄明度與微粒檢查；熱原與無菌檢查；含量測(cè)定；pH檢查；滲透壓檢查。（七）輸液劑舉例 脂肪乳注射液處方： 精制大豆油(油相)150g精制大豆磷脂(乳化劑)15g注射用甘油(等滲調(diào)節(jié)劑)25g注射用水加至1000ml制備：大豆磷脂→搗碎→甘油、注射用水400ml→N2，攪拌至半透明狀→大豆油、注射用水→N2下勻化多次→過濾，分裝→滌綸膜、膠塞→加軋鋁蓋→預(yù)熱90℃，121℃，滅菌15min→浸入熱水，緩緩沖入冷水，逐漸冷卻，4~10℃貯存。四、輸液劑質(zhì)量問題澄明度問題(來源：原料與附加劑、輸液容器與附件、生產(chǎn)工藝以及操作、醫(yī)院輸液操作以及靜脈滴注裝置)；熱原反應(yīng)五、血漿代用液（一）定義：是指與血漿等滲而無毒的膠體溶液。靜脈注射代血漿能暫時(shí)維持血壓或增加血容量，但不能代替全血。（二）分類多糖類：右旋糖酐、縮合葡萄糖。蛋白質(zhì)類：變性明膠、氧化明膠。合成高分子聚合物類：氧乙烯聚丙烯二醇縮合物。（三）質(zhì)量要求溶液的滲透壓應(yīng)與血漿相近。無毒性，無蓄積作用，不發(fā)生發(fā)熱、抗原性、過敏性或其他反應(yīng)。在血液循環(huán)系統(tǒng)中，能保持較長(zhǎng)的時(shí)間，半衰期在5~7小時(shí)，無利尿作用。在血液中停留期間，不影響人體組織與血液正常的生理功能。溶液應(yīng)在pH6~8之間，其中所含電解質(zhì)不得超過下列濃度：鉀6mmol/L，鈉156mmol/L，鈣3mmol/L，，氯離子110mmol/L。無菌，無熱原反應(yīng)。性質(zhì)穩(wěn)定，能經(jīng)受較高溫度的滅菌。第八節(jié) 粉針劑與其他注射劑一、粉針劑注射用無菌粉末又稱粉針，適用于在水中不穩(wěn)定性藥物，特別是對(duì)濕熱敏感的抗生素及生物制品藥物。分類：冷凍干燥制品和無菌分裝產(chǎn)品。質(zhì)量要求：粉末無異物，配制后澄明度合格；粉末細(xì)度和結(jié)晶適宜，便于分裝；無菌、無熱原。（一）粉針劑的制備無菌粉末直接分裝法滅菌水溶液冷凍干燥法（1）流程圖藥液→預(yù)凍→升華干燥→再干燥（2）制備工藝1)預(yù)凍：恒壓降溫過程，在共熔點(diǎn)以下1020℃。速凍法（10~15 ℃/min）晶粒小，慢凍法（1 ℃ /min）晶粒大。一般預(yù)凍3小時(shí)左右。2)升華干燥l恒溫減壓過程→恒壓升溫過程 l升華干燥：①一次升華法l適用于共熔點(diǎn)為較高，且溶液粘度不大的制品。②反復(fù)冷凍升華法l是在預(yù)凍過程中須在共熔點(diǎn)與共熔點(diǎn)以下20℃之間反復(fù)升降預(yù)凍。l適用于結(jié)構(gòu)較復(fù)雜、稠度大和共熔點(diǎn)低的制品，如蜂蜜、蜂王漿等。存在的問題和處理方法（1）含水量偏高延長(zhǎng)干燥時(shí)間或干燥時(shí)的溫度。（2）噴瓶必須控制預(yù)凍溫度在共熔點(diǎn)以下1020℃，同時(shí)加熱升華，溫度不宜超過共熔點(diǎn)。（3）產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮加甘露醇、葡萄糖、乳糖、氯化鈉等冷凍保護(hù)劑，并采取反復(fù)預(yù)凍法，以改善制品的通氣性。（二）舉例l雙黃連粉針劑l處方：金銀花2500g，連翹5000g，黃芩2500g，制成1000瓶l制法：取金銀花提取物和連翹提取物，用注射用水約8000ml加熱溶解，并添加注射用水至10000ml，冷藏24小時(shí)，上清液濾過，超濾，超濾液中加入黃芩苷粉末，~，加熱煮沸15分鐘，冷藏48小時(shí)，上清液濾過，（熱測(cè)），分裝成1000瓶，冷凍干燥，壓蓋密封即得。二、混懸液型注射劑將不溶性固體藥物分散于液體分散媒中制成的，可供肌內(nèi)注射或靜脈注射的藥劑稱為混懸液型注射劑。（一）質(zhì)量要求除應(yīng)符合一般注射劑的規(guī)定以外混懸顆粒應(yīng)小于15um，15~20um的顆粒不應(yīng)超過10%；供靜脈注射用者2um以下者應(yīng)占99%，否則易引起靜脈栓塞?；鞈翌w粒應(yīng)具有良好的分散性和通針性。在分散介質(zhì)中不能沉降太快。貯存期間一旦下沉，經(jīng)振搖即可重新分散而無結(jié)塊現(xiàn)象。（二）混懸液型注射劑的制備 l與制備一般混懸劑制法相似。l將藥物微晶混懸于含有潤(rùn)濕劑（~%的聚山梨酯80）、助懸劑（~1%CMCNa）的溶液中，用超聲波處理使其分散均勻，濾過，調(diào)pH，灌封，滅菌即得。三、乳濁液型注射劑l以難溶于水的揮發(fā)油、植物油或溶于脂肪油中的脂溶性藥物為原料，加入乳化劑和注射用水經(jīng)乳化制成的供注射給藥的乳濁液。有O/W、W/O、W/O/W。l分散相粒子在1~10um范圍內(nèi)。外相為水的乳濁液可作靜脈注射，粒子應(yīng)不大于1um。（一）靜脈乳劑原輔料的質(zhì)量要求與選用 原輔料應(yīng)符合注射用要求。乳化劑：豆磷脂、卵磷脂及pluronic F68。（二）制備舉例l處方：鴉膽子油100ml，豆磷脂10g，甘油25ml，注射用水加至1000ml。l制法：將豆磷脂與預(yù)熱的（80℃）注射用水及甘油混合，于高速組織搗碎機(jī)內(nèi)，以每分鐘8000轉(zhuǎn)的速度攪拌3分鐘，反復(fù)3次，制成均勻的磷脂分散液。加入鴉膽子油（預(yù)熱至80℃），于上述同樣條件下進(jìn)行3次高速攪拌，使成初乳。加預(yù)熱的注射用水達(dá)1000ml后，轉(zhuǎn)入高壓乳勻機(jī)，在315kg/cm2的壓力下，勻化至油滴為1um左右，經(jīng)4號(hào)垂熔玻璃漏斗濾過后灌裝于10ml安瓿內(nèi)，充氮?dú)猓?00℃滅菌30分鐘即得。第九節(jié)眼用溶液劑一、概述l直接用于眼部的外用液體藥劑，以澄明的水溶液為主，也有少數(shù)為膠體溶液或水性混懸液。l分為滴眼劑和洗眼劑。