【文章內(nèi)容簡介】 裝驗(yàn)證 第四十七條 3 包括所有對產(chǎn)品的無菌特性有影響的關(guān)鍵操作，及生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的各種干預(yù)和最差條件。 最差條件：高于或低于正常范圍的條件限度，與正常生產(chǎn)條件相比最有可能造成工藝或生產(chǎn)失敗的條件 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 培養(yǎng)基 模擬灌裝實(shí)驗(yàn)的代表性 （ 1）時(shí)間代表性和批量的代表性 （ 2）操作和運(yùn)行的代表性 （ 3）劑型與包裝容器代表性 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 （ 1）時(shí)間與批量的代表性 最長灌裝的持續(xù)時(shí)間 1 最保守的設(shè)計(jì)： 在培養(yǎng)基灌封試驗(yàn)中，模擬生產(chǎn)用時(shí)最長的批量所需要的時(shí)間，其中包括正常的干擾時(shí)間（換班、設(shè)備維修）。 2 其他的設(shè)計(jì) ， 有代表性的是過程。 1）在生產(chǎn)完成后接著進(jìn)行培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn) 2）為了減少灌封瓶數(shù)，在每批試驗(yàn)開始、中間及結(jié)束前均灌裝培養(yǎng) 基 ，其余時(shí)間設(shè)備空運(yùn)行以達(dá)到所需要的時(shí)間， 或在此時(shí)間灌裝 WFI。 任何干擾操作都應(yīng)在培養(yǎng)基灌裝時(shí)進(jìn)行， 在正常生產(chǎn)過程中所需的最長時(shí)間，包括可能發(fā)生的事件，人員的換班等 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 （ 1）時(shí)間與批量的代表性 儲(chǔ)存時(shí)間的驗(yàn)證 灌裝設(shè)備、部件、儲(chǔ)罐、無菌物料、藥液在實(shí)際灌封前能夠放置的最長時(shí)間 1. 灌封設(shè)備、灌封部件、儲(chǔ)罐、無菌物料需要再滅菌（除菌）的時(shí)間間 隔 – 用超出單項(xiàng)驗(yàn)證后確定的最長保存時(shí)間的設(shè)備部件、儲(chǔ)罐、無菌物料 參與培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn) 2. 產(chǎn)品從無菌過濾到灌封加塞完成所需要的時(shí)間 – 無菌過濾后存放在中間儲(chǔ)罐內(nèi)的培養(yǎng)基模擬實(shí)際生產(chǎn)時(shí)產(chǎn)品的最大儲(chǔ)存 時(shí)間后再灌封 －產(chǎn)品在灌裝后密封前的儲(chǔ)存時(shí)間 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 （ 1）時(shí)間與批量的代表性 新版 GMP 指南 一般 500010000 小于 5000 原則 ：培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)當(dāng)足以保證評價(jià)的有效性。 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 （ 2）劑型與容器的代表性 應(yīng)當(dāng)考慮到灌裝容器的極端尺寸。 最大的容器：容器開口大，污染幾率大。 最小的容器：容器體積小，容易發(fā)生倒瓶。 同一條灌裝線灌裝不同品種的產(chǎn)品的情況 同一條灌裝線灌裝統(tǒng)一產(chǎn)品的不同規(guī)格的情況 *對于灌裝計(jì)量的要求，應(yīng)位于容器體積的 1/2到 1/3處。 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 （ 3）操作和運(yùn)行的代表 應(yīng)模擬包括 ―最差狀況 ‖的生產(chǎn)條件下進(jìn)行培養(yǎng)基灌裝。 （如最大干預(yù)次數(shù)、模擬的加卸料、可能的生產(chǎn)線停機(jī)的糾正灌裝針 /管的調(diào)整和更換、人工軋蓋、在線過濾器的更換以及所用人員的數(shù)量等） 干預(yù)的次數(shù)應(yīng)該等于或大于正常生產(chǎn)時(shí)發(fā)生的次數(shù)所有干預(yù)都應(yīng)是 預(yù)先設(shè)定和進(jìn)行記錄 需要注意的是，在培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證中，不需要模擬除菌過濾的實(shí)際過程，但應(yīng)該模擬操作人員在無菌區(qū)在進(jìn)行除菌過濾過程中的實(shí)際操作（如安裝和拆卸除菌過濾器的過程） 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 （ 3）操作和運(yùn)行的代表 正常的 — 每班次都會(huì)發(fā)生（灌封線裝配，裝量調(diào)節(jié)，加膠塞 /鋁蓋，處理倒瓶，中控取樣，環(huán)境監(jiān)測，手工補(bǔ)充軋蓋等） 非正常的 — 非正常情況才會(huì)發(fā)生（設(shè)備故障，灌封線堵塞，軌道調(diào)節(jié)，拆卸 /替換破損的部件）非正常的干預(yù)至少每年模擬一次 不允許的行為 ： SOP中應(yīng)列出哪些干預(yù)是容許的。 根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)中可能發(fā)生的動(dòng)作或操作來設(shè)計(jì)培養(yǎng)基灌裝的人為干預(yù)。企業(yè)應(yīng)列出可能會(huì)在無菌加工過程中發(fā)生的、允許和禁止的干預(yù)事件的一覽表，并在試驗(yàn)中進(jìn)行模擬 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 （ 3）操作和運(yùn)行的代表 Ａ設(shè)備組裝， Ｂ自動(dòng)加塞故障 Ｃ加入膠塞， Ｄ玻瓶破碎 ,撿出 Ｅ更換灌裝針頭， Ｆ灌裝針頭位置調(diào)整 Ｇ設(shè)備故障， Ｈ取出卡住的膠塞 Ｉ取走倒下的玻瓶， ＪＧＭＰ檢查員進(jìn)入無菌區(qū)后的處理 Ｋ手工裝載到凍干機(jī)， Ｌ操作人員進(jìn)入無菌區(qū)忘帶雙層手套后的退出 Ｍ放置熱電偶和真空探頭， Ｎ環(huán)境監(jiān)測 放置和取走培養(yǎng)皿 Ｏ操作人員進(jìn)出及更衣， Ｐ自動(dòng)稱量故障 Ｑ停電故障， Ｒ設(shè)備維修人員進(jìn)入，Ｓ分裝中發(fā)現(xiàn)消毒劑過期后的更換 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 第四十七條 4 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的首次驗(yàn)證，每班次應(yīng)連續(xù)進(jìn)行 3次合格的試驗(yàn)?？諝鈨艋到y(tǒng)、設(shè)備、生產(chǎn)工藝及人員重大變更后，應(yīng)重復(fù)進(jìn)行培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)。培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)通常應(yīng)按生產(chǎn)工藝每班次半年進(jìn)行 1次，每次至少一批。 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 增補(bǔ)性培養(yǎng)基灌裝實(shí)驗(yàn) 變更及其評估 對產(chǎn)品或生產(chǎn)線的每一種變更，均應(yīng)根據(jù)書面的變更控制系統(tǒng)進(jìn)行評估。 如果通過評估認(rèn)為此項(xiàng)變更會(huì)影響到無菌生產(chǎn)工藝產(chǎn)品的無菌保證水平，則需要進(jìn)行增補(bǔ)性培養(yǎng)基灌封實(shí)驗(yàn)。 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 再驗(yàn)證的要求 頻率 對每條生產(chǎn)線，每年進(jìn)行兩次再驗(yàn)證，間隔時(shí)間為57個(gè)月 。 人員 人員至少每年參加一次再驗(yàn)證，以進(jìn)行資格再確認(rèn) 容器規(guī)格 每條生產(chǎn)線輪流使用最大和最小規(guī)格的容器。 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 第四十七條 5 培養(yǎng)基灌裝容器的數(shù)量應(yīng)足以保證 評價(jià)的有效性 。 批量較小的產(chǎn)品，培養(yǎng)基灌裝的數(shù)量應(yīng)至少等于產(chǎn) 品的批量。 第十章 生產(chǎn)管理 培養(yǎng)基模擬灌裝驗(yàn)證 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)的目標(biāo)是零污染，應(yīng)遵循以下要求： 5000支時(shí)，