屆全國醫(yī)藥經(jīng)濟信息發(fā)布會新藥研發(fā)中的結(jié)構(gòu)優(yōu)化策略(編輯修改稿)
2025-01-19 16:42 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 nt174。) ? Sorafenib (Nexavar174。) ? Dasatinib (Sprycel174。) ? Lapatinib (Tykerb174。) ? Nilotinib (Tasigna 174。) 中國科學(xué)院 廣州生物醫(yī)藥與健康研究院 Structure, Target and Indications of Approved TKI Drugs1 中國科學(xué)院 廣州生物醫(yī)藥與健康研究院 Structure, Target and Indications of Approved TKI Drugs2 中國科學(xué)院 廣州生物醫(yī)藥與健康研究院 我們抗腫瘤領(lǐng)域研究的策略 ? Based structure of validated scaffolds, design and discover novel EGFR inhibitors through the auxophore approach（輔助基團的改造） ? Design and discover novel EGFR/Her2 dual inhibitors（不可逆抑制劑） 中國科學(xué)院 廣州生物醫(yī)藥與健康研究院 DNA Membrane Extracellular Intracellular R K R K EGFRTKI EGFRTKI ? ? Signalling Proliferation Cell survival (antiapoptosis) Growth factors Chemotherapy/ radiotherapy sensitivity Angiogenesis Metastasis ? R, epidermal growth factor receptor EGF/TGFα Antibody 基于 EGFR信號傳導(dǎo)的靶向藥物治療 中國科學(xué)院 廣州生物醫(yī)藥與健康研究院 表皮生長因子受體 (EGFR) ? EGFR是一種跨膜受體 ? 在多種惡性腫瘤有 EGFR過度表達 ? EGFR 的 過 度表達可以促進腫瘤細(xì)胞增殖、血管生成 、粘 附、侵襲和轉(zhuǎn)移 ， 抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡 ， 導(dǎo)致腫瘤患者存活率低 ， 預(yù)后差 ， 療效差 ， 腫瘤轉(zhuǎn)移可能性大 ? 容易引起腫瘤細(xì)胞對各種細(xì)胞毒性藥物的耐藥 。 中國科學(xué)院 廣州生物醫(yī)藥與健康研究院 EGFR Targeted Drugs Receptor tyrosine kinases targeting drugslung cancer NNOOH NNOFC lI r e s s aNNOOH NOOT a r c e v aNNH NOC lOHNSOOFL a p a t i n i b中國科學(xué)院 廣州生物醫(yī)藥與健康研究院 EGFR的活性口袋模型 ATP binding Site 中國科學(xué)院 廣州生物醫(yī)藥與健康研究院 Del1 (E746A750) and Del2 (L747T751) occur right after catalytic K745 and before helix C. This deletion will certainly interfere the salt bridge between K745 and E762 by either shifting the helix C position or changing the helix turn. Also in those deletions, the newly formed structure in this region has the potential to make contact with Ploop, and therefore change the Ploop conformation, (Ploop is a Gly rich loop and has extremely high mobility, and F723 in the Ploop make flip when the loop shifts and make new hydrophobic interactions. Inhibitor Lys 突變部位 EGFR Mutation Increase Iressa Sensitivity? 中國科學(xué)院 廣州生物醫(yī)藥與健康研究院 Japan US China* Iressa (TKI) % % ~40%？ mutations % % % % J. Clin. Oncol., 21: 2237 Science 304: 14971500 *Qin et al, Cell Res (GIBH, CAS) EGFR Mutation Increase Iressa Sensitivity? 中國科學(xué)院 廣州生物醫(yī)藥與健康研究院 苯胺的 4位上容忍較大的取代基團，而且這種較大基團的存在，能夠提高對 HER2的抑制活性 利用 EGFR和 HER2激酶 ATP結(jié)合區(qū)邊緣的 Cys773和 Cys805氨基酸殘基上巰基具有較強的親核性的特點，在藥物分子中引入一個 Michael加成受體，使藥物分子能夠與激酶形成共價鍵結(jié)合，達到不可逆抑制的目的 。 Quinazoline SAR 中國科學(xué)院 廣州生物醫(yī)藥與健康研究院 NNH NFC lOONONNH NXYOROXYNR1R2基于藥物分子輔助基團的結(jié)構(gòu)修飾 Auxophore and Solvent interaction Modification site Iressa Over 100 new analogs made 中國科學(xué)院 廣州生物醫(yī)藥與健康研究院 EGFR激酶抑制篩選實驗以及 MTT腫瘤增長抑制細(xì)胞篩選表明我們的部分化合物展現(xiàn)出比 IRESSA高 20倍的生物抑制活性 Compound ID IC50 nM (U87MG) IC50 nM (A549) EGFR Kinase Assay（ IC50） Iressa 20 20 80 nM Z509 14 120 nM Z546 19 15 nM Z580 20 20 90 nM Z582 1. 4 11 4 nM Z583 20 15 12 nM Z594 20 20 20 nM 體外藥效 中國科學(xué)院 廣州生物醫(yī)藥與健康研究院 人表皮樣癌 A431裸小鼠移植瘤的療效 平均腫瘤 平均腫瘤體積 ( m m 3 ) 體積 ( m m 3 ) % T /C % 抑瘤率 p 值 部分 每組分組 給藥 途徑 D0 SD D1 2 SD D1 2 D1 2 D1 2 消退 動物數(shù)Veh icle D0 8 IP 1 5 8 . 6 177。 2 4 . 2 1 3 5 4 . 9 177。 3 9 5 . 1 0 10Z 4 9 0 2 5 m g /k g D0 8 IP 1 4 2 . 2 177。 2 4 . 5 4 0 0 . 7 177。 1 4 5 . 7 22 78 0 . 0 0 0 0 8Z 4 9 0 5 0 m g /k g D0 8 IP 1 4 6 . 1 177。 2 1 . 7 2 2 7 . 2 177。 9 3 . 8 7 93 0 . 0 0 0 1 8Z 4 9 0 1 0 0 m g /k g D0
范文總結(jié)相關(guān)推薦
鄂ICP備17016276號-1