【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 p 53 ? 基因擴(kuò)增 EGFR ? 基因過(guò)表達(dá) — STK15 ? STK15 Gene 中心體異常 紡錘體異常 染色體分離異常 細(xì)胞分裂異常 基因組不穩(wěn)定 腫瘤發(fā)生。 腫瘤染色體結(jié)構(gòu)異常（ Tumor chromosome structure aberration） ?結(jié)構(gòu)異常是由于染色體斷裂重接，形成特殊結(jié)構(gòu)的染色體，稱為標(biāo)記染（ marker chromosome）： ? 非特異 ：只見(jiàn)于某種腫瘤的少數(shù)腫瘤細(xì)胞 中，對(duì)該腫瘤不具有代表性 特 異 ：經(jīng)常見(jiàn)于某種腫瘤的大多數(shù)或全部 細(xì)胞，對(duì)該腫瘤具有代表性，并以 其為特征。 ? 特異性標(biāo)記染色體的存在，支持了腫瘤起源一個(gè)突變細(xì)胞的設(shè)想。 人類 MMR系統(tǒng) ： ?現(xiàn)已闡明，人類 MMR基因編碼的錯(cuò)配修復(fù)蛋白可相互作用，形成一種多聚復(fù)合物，參與細(xì)胞錯(cuò)配修復(fù)反應(yīng)。 ①修復(fù)：修復(fù) DNA復(fù)制過(guò)程中出現(xiàn)的堿 作用 基錯(cuò)配。 ②消除：消除由于簡(jiǎn)單重復(fù)序列之間的 遺傳重組出現(xiàn)的不配對(duì)基堿序列。 目的 ?從而有效地防止 DNA復(fù)制差錯(cuò)的產(chǎn)生。 ?人體細(xì)胞中 DNA 錯(cuò)配修復(fù)反應(yīng)過(guò)程依賴于幾種人類 MMR基因產(chǎn)物，因此，其中任何一種基因發(fā)生突變導(dǎo)致其產(chǎn)物的功能喪失，將造成 DNA錯(cuò)配，修復(fù)功能的異常、缺陷、或喪失。 人類 MMR基因定位： Gene location Exon ORF 產(chǎn)物 HMSH2 2p16 16 2802bp 934 aa HMLH1 19 2268bp 756 aa HPMS1 2q31q33 ? 2795bp 932aa HPMS2 2p22 ? 2586bp 862aa 人類 MMR系統(tǒng)與腫瘤 ?DNA 錯(cuò)配修復(fù)基因的完整性對(duì)確保 DNA復(fù)制的精確性極為重要 。 DNA MMR系統(tǒng) Gene 突變 MMR系統(tǒng)缺陷 修復(fù)功能下降 MI 腫瘤易感性增強(qiáng) 微衛(wèi)星不穩(wěn)定（ Microsatellite DNA instability,MI ） ? 微衛(wèi)星不穩(wěn)定（ Microsatellite DNA instability,MI） 是指 T組織和 N組織相比，其 DNA等位結(jié)構(gòu)發(fā)生簡(jiǎn)單重復(fù)序列的改變，這種改變表現(xiàn)在腫瘤組織與其對(duì)應(yīng)的正常組織 PCR產(chǎn)物經(jīng)電泳后，電泳帶出現(xiàn)增加或減少、位置及帶的密度變化。 ? MMR基因的作用方式類似于腫瘤抑制基因 . MMR基因功能喪失需要兩次突變事件。例如： 在家族性遺傳性非息肉型結(jié)腸癌（ HNPCC）形成過(guò)程。 ? 第一次突變（生殖 C ） MMR Gene突變 ，個(gè)體對(duì)結(jié)腸癌易患傾向 ? 第二次突變（體 C）另一等位基因突變 純合子，功能喪失 原癌基因、抑癌基因突變快速積累 細(xì)胞增殖失調(diào) ? 74例 HNPCC家系 中研究表明，復(fù)制差（ RER） 陽(yáng)性率高達(dá) 92%說(shuō)明 MMR Gene 發(fā)生突變 。 4 .腫瘤轉(zhuǎn)移基因和腫瘤轉(zhuǎn)移抑制因 ? 某些腫瘤發(fā)展到一定階段可發(fā)生轉(zhuǎn)移，惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，包括癌細(xì)胞由原發(fā)性脫落，進(jìn)入細(xì)胞外基質(zhì)和血管或淋巴管，并在遠(yuǎn)處適宜的組織中生長(zhǎng)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，存在著促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移基因（ meastatic gene）和轉(zhuǎn)移抑制基因（ metastasis suppressor gene） 1）腫瘤轉(zhuǎn)移基因 ?1989年從轉(zhuǎn)移性小鼠乳腺癌細(xì)胞中分離出一種與轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因 —— S100A4(又稱為 CAL 、 p9ka、mtsI)。 編碼 Ca2+ 結(jié)合蛋白促進(jìn) C運(yùn)動(dòng)，影響細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)粘附，改變蛋白水解活性促進(jìn)轉(zhuǎn)移。 ? S100A4表達(dá)與人乳腺癌、結(jié)腸直腸癌的侵襲轉(zhuǎn)移能力呈正相關(guān)。 2）腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因 ?又在人和小鼠中發(fā)現(xiàn) ,nm23基因的表達(dá)與乳腺癌等腫瘤的轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。表達(dá)降低與人類的某些腫瘤轉(zhuǎn)移力增強(qiáng)有關(guān)。 ? nm23 Gene—— 17q21，編碼 17kd蛋白。 五、癌的多階段演化（ multistep evolution） 腫瘤的發(fā)生 涉及多階 段、多基因 參與的復(fù)雜 過(guò)程，以結(jié) 腸直腸癌為 例說(shuō)明其過(guò) 程： 癌的多階段演化 5chr LOH DNA低甲基化 正常結(jié)腸細(xì)胞 C生長(zhǎng)增強(qiáng) 早期腺瘤 APC kras基因激活 18 chrLOH LOH LOH 中期腺瘤 晚期腺瘤 癌 轉(zhuǎn)移 DCC 17chr 其它 chr 上述過(guò)程表明，正常細(xì)胞經(jīng)過(guò)多次遺傳損傷事件，涉及癌基因激活、抑癌基因失活多個(gè) Gene的變化，經(jīng)過(guò)相應(yīng)的多階段演化 而形成惡性表型的過(guò)程。 ?在癌的演化中，不存在一個(gè)不變的突變序列，而可能是每個(gè)連續(xù)的階段都有一生長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)上的序列。 5q21APC 一個(gè)拷貝丟失 — 產(chǎn)生腺瘤樣息肉， APC的丟失或突變其早期事件。 約 50%的中、晚期腺瘤， 10%早期腺瘤有 Kras的突變 —— 與早、中期腺瘤演進(jìn)有關(guān)。 約 50%晚期腺瘤與癌有 18q雜合丟失（這在早期、中期腺瘤是不常見(jiàn)的）。即 DCC（ Deleted in colon cancer）的丟失突變有關(guān)。 直腸癌有高頻率的 p53的突變，同時(shí)由于 ? 增變基因 ? 的作用。通過(guò)其一般突變率使其每一轉(zhuǎn)化成為可能，而不與此每個(gè)特殊階段直接相。 六、端粒和端粒酶 ?端粒（ telomere） ：是真核細(xì)胞染色體末端的一種特殊結(jié)構(gòu)，由端粒 DNA和蛋白質(zhì)組成。其端粒 DNA是富含 G的高度 保守的重復(fù)核苷酸序列。對(duì)染色體具有保護(hù)作用。 ?不同物種的端粒 DNA 序列并不一致，人和其它哺乳動(dòng)物的端粒 DNA序列由 5ˊ —— 3ˊ 方向的（ TTAGGG） n反復(fù)串聯(lián)組成。在人類大約有12～ 15Kb，是非結(jié)構(gòu)基因，不編碼蛋白質(zhì)。 ?端粒 DNA的 3ˊ 末端較 5ˊ 末端伸出 12～ 16bp 的一段彎曲呈帽狀結(jié)構(gòu)，保護(hù)染色體，防止斷裂、重組或降解，促進(jìn)染色體與核膜粘著，以及減數(shù)分裂時(shí)同源染色體配對(duì)。