最新前藥設(shè)計原理及應(yīng)用doc(編輯修改稿)
2025-08-11 05:16 本頁面
【文章內(nèi)容簡介】 %的藥物水溶性很差，低于10μM。有時利用常規(guī)的制劑技術(shù)，比如說成鹽、粒子粉碎、添加增溶劑、生成絡(luò)合物等，也不能得到令人滿意的效果。這時前藥策略就為水溶性差的藥物提供了一個可選擇的方案。 提高藥物的脂溶性 某些藥物分子含有極性或者可電離的基團(tuán)，這勢必會影響到其口服生物利用度。此時可以利用前藥策略對這些基團(tuán)進(jìn)行修飾增加藥物的脂溶性，從而提高膜穿透能力以及口服吸收度。 載體介導(dǎo)的吸收 一類前藥是以特殊的膜轉(zhuǎn)運體為靶點，其設(shè)計原理是在原藥上接上特定結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，使其能夠被小腸上皮組織上的內(nèi)源性轉(zhuǎn)運體識[8］。此類前藥設(shè)計對于含 極性基團(tuán)或者帶電荷的藥物是十分重要的。對于這一類前藥設(shè)計來說，多肽轉(zhuǎn)運體是個理想的靶點：小腸中分布廣泛，轉(zhuǎn) 運能力足夠高以及底物特異性的選擇余地大。伐昔洛韋 (valacyclovir)和纈更昔洛韋(valganciclovir)就是兩個很好的例子。將他們制成氨基酸類前藥，其小腸透過能力提高了3~10 倍；而且其轉(zhuǎn)運基本上是由小腸上皮細(xì)胞表達(dá)的二肽和三肽轉(zhuǎn)運體（hPEPT1）來介導(dǎo)的［9］?？缒まD(zhuǎn)運之后，兩個前藥都很快的通過小腸內(nèi)的水解作用分別轉(zhuǎn)化為前藥。 靶向給藥 給藥的最終極目的就是能夠做到靶向性，前藥策略就可以做到。靶向選擇性主要是通過4種途徑實現(xiàn)的：在器官內(nèi)的被動富集；轉(zhuǎn)運體介導(dǎo)給藥；酶得選擇性代謝激活；抗原靶向作用[10］。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）靶向給藥 在臨床上由于血腦屏障 blood brain barrier (BBB)的存在使得CNS給藥變得十分困難，但是通過了解血腦屏障的轉(zhuǎn)運機(jī)制以及酶活性，可以實現(xiàn)CNS的大量給藥（相對其他部位）。多巴胺的前藥左旋多巴是BBB上中性氨基酸轉(zhuǎn)運體（LAT1）的底物[11］，主動轉(zhuǎn)運進(jìn)入腦組織后立刻轉(zhuǎn)化為親水性的原藥多巴胺，因此不能跨越BBB，增加了腦內(nèi)藥物濃度提高了藥效。 肝臟靶向給藥 在所有的器官中，肝臟是最具有靶向給藥潛力的 作為代謝器官，肝臟具有多種肝臟特異性代謝酶。用于治療高膽固醇血癥的辛伐他?。⊿imvastatin）和洛伐他?。╨ovastatin）是3 羥基 3 甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑的生物前體藥物。辛伐他汀和洛伐他汀以疏水的內(nèi)酯形式給藥，在肝臟內(nèi)經(jīng) CYP450 酶轉(zhuǎn)化為活性的羥基形式[12］。研究發(fā)現(xiàn)，脂溶性的辛伐他汀和洛伐他汀能夠被胃腸道很好的 吸收并通過一種轉(zhuǎn)運機(jī)制在肝臟內(nèi)富集。 延長藥物的作用時間 將許多類固醇（例如睪酮，19 去 甲睪酮）和安定藥（例如氟奮乃靜，三氟噻醇，氟哌啶醇）制成其高親脂性前藥，肌肉注射后可以緩慢釋放到體循環(huán)中從而 延長了藥物作用時間[13］，且前藥自注射部位釋放出來后通?？梢院芸斓霓D(zhuǎn)化為原藥。例如：注射氟奮乃靜的癸酸酯后，通常在 24~72h 開始起效，藥效平均可以維持3~4周[14］。3. 展望 在藥物設(shè)計中前藥策
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