【文章內容簡介】 用劑 量 為 l5～30，AML和CML患者 的使 用劑量為 30～60 mg／m~，輸注4小時．每日3次，共3天。結果完全有效者2例,部分有效者4例 ，另有4例 出現(xiàn)抗白血病療效 ，患者血液和脊髓中未成熟細胞 的計數(shù)分別減少 50％以上和 75％ 以下。 在抗癌作用研究中，21名實體瘤患者按 25～100 mg／m 劑量輸注decitabine，輸注時間為1小時 ，100 mg／m 劑量輸注ecitabine，輸注時間為 1小時每 8小時一次，共 3次。一名患未分化篩竇癌的病人和一例黑色素瘤病人部分有效。在另一 項 研究中 ，以 36～80 mg／kg的劑量 ，連續(xù)輸注36～44小時，2／9病人有完全有效 (CR)，1／9的病人部分有效。 臨床試驗中，本品的劑量限制性毒性主要是骨髓抑制 ，尤其是對白血病病人，嚴重者可能引起再生障礙性貧血 。非血液系統(tǒng) 的毒 性通 常 比較輕微，包括惡心、嘔吐、腹瀉、脫發(fā)和酸中毒。有報道稱 decit．a(chǎn)bine還可升高血肌酐水平，輕微升高肝功 能檢查指標 ，產(chǎn)生粘膜炎和神經(jīng)障礙等 。14. DALBAVANCIN 20 達巴萬星（dalbavancin）是由美國Vicuron公司推出， Vicuron和輝瑞公司聯(lián)合研制開發(fā)的Glycopeptide類抗生素，是一種新型半合成糖肽抗生素。dalbavancin 本品為替考拉寧衍生物，對革蘭陽性菌的抗菌活性與萬古霉素、替考拉寧相仿或略優(yōu)，對vanB及vanC型VRE有效，對vanA型VRE無抗菌作用。其蛋白結合率高達98%，有著極好的抗革蘭氏陽性菌活性，半衰期長達257h，可1周給藥一次。Ⅱ期臨床試驗結果顯示，本品首日1g、共給藥兩次治療葡萄球菌等革蘭陽性菌所致深部皮膚軟組織感染獲滿意療效。 一項開放性II期臨床試驗表明，每周一次dalbavancin治療革蘭氏陽性病原體引起的導管相關血流感染（CRBSIs）比每天兩次萬古霉素更成功。同時，研究者發(fā)現(xiàn)每周一次dalbavancin可以減少留置導管的需要。15. 羅氟司特(ROFLUMILAST，DAXAS) 21 羅氟司特(ROFLUMILAST，DAXAS) 羅氟司特是選擇性磷酸二酯酶(PDE4)抑制劑，由Altana和Pharmacia公司協(xié)議共同開發(fā)和市場推廣。作為一種作用極強、高度選擇性、口服給藥的產(chǎn)品，羅氟司特可以用于哮喘、慢性阻塞性肺?。–OPD）以及慢性阻塞性支氣管炎的治療。該產(chǎn)品預計于2003年至2004年上市。新研究表明，口服磷酸二酯酶4抑制劑羅氟司特（roflumilast）每日一次治療，可有效地減輕變應原誘導的哮喘反應，特別是遲發(fā)性反應。 澳大利亞Monash大學醫(yī)療中心的Philip G. Bardin醫(yī)生及其同事進行了一項安慰劑對照交叉研究，測量羅氟司特對23例輕度哮喘患者的氣道對變應原反應的影響，論文發(fā)表于8月的《過敏和臨床免疫學》上羅氟司特250或500毫克治療可降低早期氣道反應（定義為變應原作用后2小時內FEV1下降25%或以上），分別為25%和28%(兩者均p )。2小時后的降低更顯著，為27%和43%。羅氟司特治療耐受良好，與任何嚴重不良反應不相關。 研究者也指出，這些數(shù)據(jù)提示羅氟司特有希望作為哮喘患者的一種口服的、每日一次、不含類固醇的治療。還需要進一步研究來確定羅氟司特對哮喘和COPD的臨床益處。16. DEXANABINOL 23 [化學名]：(+)(3S,4S)7hydroxydelta 6tetrahydrocannabinol 1,1dimethylheptyl[作用機理]：非精神影響性大麻酯類NMDA受體拮抗劑，腦損傷治療藥物。[開發(fā)公司]：Pharmos公司[開發(fā)階段]：Ⅱ期臨床試驗（適應癥為手術后認知功能損傷）；Ⅲ期臨床試驗（適應癥為創(chuàng)傷性腦損傷）。[簡介]： Dexanabinol是由Pharmos公司開發(fā)的非精神影響性（nonpsychotropic） 大麻酯（cannabinoid）類NMDA受體拮抗劑，這是一種合成的三環(huán)dextrocannabinoids類化合物，對于腦缺血、創(chuàng)傷性腦損傷、阿爾茨海默氏病、心功能衰竭和多發(fā)性硬化癥都有一定的應用價值。該化合物的發(fā)現(xiàn)者為以色列耶路撒冷希伯來大學的科研人員，Pharmos公司獲得了開發(fā)授權，目前該公司集中于創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）和手術后認知功能損傷這兩項適應癥的開發(fā)，前者已經(jīng)進入了Ⅲ期臨床試驗階段，后者進入了Ⅱ期臨床試驗階段。Dexanabinol缺乏和cannabinoid CB1和CB2受體的結合活性，因此不具備天然cannabinoid化合物及其光學異構體HU210 (Yissum研究開發(fā)公司開發(fā))所具有的精神影響效應。Dexanabinol的神經(jīng)保護作用來源于三種作用機制：第一，dexanabinol具有抗炎作用，可以阻斷腦損傷后前炎癥因子的合成，顯著延緩了血腦屏障的損傷以及細胞凋亡和壞死；第二，該化合物為NMDA受體拮抗劑，可以防止腦損傷后鈣離子的細胞內流；第三，該化合物還是一種抗氧化劑，防止腦損傷后氧自由基的產(chǎn)生和級聯(lián)反應。Pharmos已經(jīng)從美國國立衛(wèi)生研究院獲得了小公司創(chuàng)新研究基金。[安全性研究]：臨床前研究發(fā)現(xiàn)對閉合性腦損傷實驗動物具有顯著的神經(jīng)保護作用，治療窗口長達6個小時。在腦損傷后單次注射dexanabinol 即可顯著提高神經(jīng)元的存活率并改善長期的功能恢復。50名健康志愿者參加的I 期開放標簽試驗考察了dexanabinol 的安全性和耐受性?；颊?5分鐘單次靜脈輸注dexanabinol，所有劑量組(4到200mg)的患者都沒有出現(xiàn)嚴重的不良反應，值得一提的是，藥物沒有引起致幻效應，心血管系統(tǒng)檢測指標、血液動力學參數(shù)和肝功能都沒有顯著的改變。[臨床試驗信息]：Ⅱa期臨床試驗旨在考察dexanabinol在降低手術后認知功能損傷的有效性和安全性，這項雙盲、安慰劑對照試驗將募集200名接受冠脈旁路移植手術的患者。試驗在以色列進行，患者在進行心肺旁路移植手術前單次注射150mg dexanabinol或安慰劑，在discharge、手術后6周和3個月時進行評價。首要有效性終點是比較藥物組和安慰劑組認知功能的損傷程度，次要終點將比較患者的生活質量和其他功能指標。針對創(chuàng)傷性腦損傷的臨床開發(fā)進展迅速，目前已經(jīng)進入Ⅲ期臨床開發(fā)階段。II 期隨機、雙盲、安慰劑對照試驗在6個神經(jīng)外科研究中心進行，參加試驗的是101名嚴重腦損傷患者，這些患者的哥拉斯格昏迷指數(shù)為4到8?；颊咴趽p傷后6小時內開始接受治療，在第10天、1個月、3個月和6個月時按照哥拉斯格預后量表(GOS)進行評價。結果發(fā)現(xiàn)：Dexanabinol首先具有良好的安全性和耐受性，沒有發(fā)現(xiàn)顯著的藥物相關不良反應；和安慰劑組相比，dexanabinol治療組患者ICP得到更好的控制；和安慰劑組相比，更高比例的治療組患者可以恢復正常的生活（根據(jù)GOS進行測評）Pharmos公司2004年3月宣布已經(jīng)完成了dexanabinol治療嚴重創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)的關鍵III期臨床試驗的病人募集工作，按照計劃公司在Virginia大學神經(jīng)外科部門一共募集了860名患者。美國、歐洲、以色列和澳大利亞的86個創(chuàng)傷中心參加了這個臨床試驗。公司計劃在今年年底公布試驗數(shù)據(jù)和初步試驗結果。這個雙盲、安慰劑對照試驗的目的是評價dexanabinol作為嚴重TBI患者神經(jīng)保護藥物的效果和安全性。試驗中病人在受傷后6個小時接受150mg單一劑量的dexanabinol治療或安慰劑治療，并接受重癥監(jiān)護病房標準護理治療。試驗的首要終點是受傷6個月后的Glasgow Oute Scale Extended (GOSE)評價結果。在病人入選標準中一項最重要的指標就是病人必須屬于“嚴重”腦損傷，也就是哥拉斯格昏迷指數(shù)為4到8。另一項必須滿足的標準就是病人必須在損傷后6小時內接受治療，6小時是臨床前研究所確定的治療窗口。[專利信息]：使用dexanabinol及其衍生物治療多發(fā)性硬化癥專利為US05932610 ； dexanabinol的一種口服劑型專利為US05891468；Dexanabinol及其類似物治療急性和慢性疼痛的專利為US04876276；dexanabinol及其類似物用于神經(jīng)保護方面的專利為US06096740。此外，Pharmos公司在2003年宣布其新型非精神影響性大麻酯平臺技術的專利申請獲得了美國專利商標局的批準。獲得批準的權利要求覆蓋了由Pharmos開發(fā)的合成性右旋大麻素類成分（包括dexanabinol的雜環(huán)和氨基衍生物）及其它們在治療炎癥疾病、神經(jīng)退行性疾病、腦缺血、自身免疫疾病和疼痛中的應用。鑒于它們的立體特異性，這些新型化合物缺少了和兩個已知的大麻素受體CB1與CB2的結合活性，因此去除了與大麻素有關的精神傾向性副作用。在專利申請中要求公開和保護的化合物包括PRS211,09PRS211,095和PRS211,220等。17. EDIFOLIGIDE SODIUM （E2F Decoy）24 Edifoligide是一種E2F轉錄因子假性誘物(Decoy)，在正常的DNA結合點與E2F結合，阻斷細胞增殖周期。是一種新生內膜增生抑制劑，用于預防冠狀動脈旁路移植術(CABG)和周圍動脈移植術（例如腿部）之后出現(xiàn)的靜脈移植失?。╲ein graft failure）。目前該藥正處于三期開發(fā)階段。 18. XIMELAGATRAN(EXANTA) 24 1商品名Exanta 2開發(fā)與上市廠商 由阿斯利康 (Astrazeneca)公司研發(fā)，2004年6月首次在德國上市，目前已在奧地利、芬蘭德國、冰島、挪威、葡萄牙和瑞典上市 。 3適應證 在關節(jié)置換術中用于預防深靜脈血栓(VTE)。 4 藥理 本品口服后迅速吸收，并通過酯解反應和還原反應在體內轉化為美拉加群。服用后2小時內達到美拉加群的峰濃度。本品片劑的生物利用度為23％，不受食物影響，但食物可影響本品吸收速度。服用后24小時內美拉加群的血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)。本品口服劑型的分布容積為注射劑型的2倍(約為30～40 L)，口服劑型的半衰期要長于注射劑。美拉加群的血漿蛋白結合率很低(1 5％)。 本品在體內迅速轉化為美拉加群 ，美拉加群是血漿中的主要活性形式 。其間形成兩種中間代謝物 ，一種具有類似美拉加群的血栓抑制活性 ，另一種為無活性物質。這兩種代謝物的濃度很低且迅速轉變?yōu)槊览尤?。本品在肝臟、肺、腸和腎臟多個器官中代謝。美拉加群通過尿液排泌 ，其速度與腎小球濾過率相關。5 臨床評價 METHR0 III研究美拉加群、ximelagatran 順序治療(手術后至少4 小時皮下注射美拉加群3mg(0．3mL， 一日2次 ，持續(xù) 1～2天，然后只要患者能夠口服用藥就立即換 用本品24mg片劑、一 日2次治療)，與依 諾肝素(40mg、一日1次皮下注射，術前開始用藥)相比較 評價其預防 血栓形成 【包括近端和遠端深靜脈血 栓(DVT)、肺栓塞(PE)】的安全性和有 效性。研究涉及2870~1j患者(1 435例 采用先美拉加群后本品治療，1 435 例患者采用依諾肝素治療)，患者年齡在18歲以上，并進行選擇性關節(jié)置換術(全髖關節(jié)或全膝關節(jié)置換術)。 術后 4小時接受首劑美拉加群 者，先美拉加群后本品治療組的近端血栓事件的風險為5．7％(95％置信區(qū)間為4．3％～7．1％)，依諾肝素 組為6．2％(95％％～ ％)，兩者無顯著差別?？傃ㄊ?件的風險，先美拉加群后本品治療 組為31．0％(95％置信區(qū)間為28．3％ ～33．7％)，依諾肝素組為27．3％ (95％置信區(qū)間為24．6％～29．9％)， 兩者之間無統(tǒng)計學差異(P=O．052)。 在整個研究期間，兩個治療組有癥 狀的血栓事件發(fā)生率相似(1．8％ 對 2．2％)。遠端 DVT發(fā)生率前者略高 (4．1％；95％ 置信區(qū)間為0．8％ ～ 7．5％)。嚴重出血事件的發(fā)生率前者 為 1．4％(95％置信區(qū)間為0．88％ ～ 2．2％)，后者為 17％(95％置信區(qū)間 為 1．05％～2．47％)。前者的輸血率 顯著降低(P0．001)，輸血率前者為 33．3％(95％置信區(qū)間為30．8％ ～35．8％)，后者為39．3％(95％置信區(qū) 間為36．7％～41．9％)。 術后4～8小時接受首劑美拉加 群者，近端 DVT／PE的風險為5．6％ (611例患者，95％置信區(qū)間為3．88％ ～7．69％)，總血栓事件的發(fā)生率為 27．2％(613例患者，95％置信區(qū)間為 23．8％～31．0％)，表明在該兩終點事件上，兩種療法無差別。本品在術后4～8小時給藥與術后8小時給藥相比 ，嚴重出血事件的發(fā)生率較高 (前者為 1．6％，95％ 置信區(qū)間為 0．83％ ～2．78％；后者為 1．23％，95％置信區(qū)間為 0．53％～2．41％)， 但在輸血率上前者較低(前者為31．8％，95％置信區(qū)間為28．5％ ～ 35．2％；后者為 35％，95％置信區(qū)間為31．4％～38．8％)。與依諾肝素相比，先美拉加群后本品治療組嚴 重出血事件發(fā)生率和輸血率的高低取決于首劑給藥時間。6不良反應 主要不良反應有 ：術后貧血、手術部位出血或血腫、胃腸出血 、血尿 、呼吸道 出血鼻出血 、陰道出血 、眩暈 、頭痛 、惡心 、嘔吐 、腹瀉 、便秘 、消化不良、腹痛 、尿路感染 、肝功能異常 、低血壓 、高血壓 、心動過速 、心動過緩 、潮紅 、紅斑疹、大皰性疹、瘙癢 、發(fā)熱 、外周水腫、尿潴留、 背痛等 。長期用藥(超過 2個月)時可出現(xiàn)轉氨酶升高 ，一般停藥2個月后可逆轉。7 注意事項 本品不應與維生素K、未分級肝素及其衍生物 、低分子肝素 、fondaparinux、地西盧定及其他抗血栓藥合用。必須嚴格按照劑量方案用藥。治療期間應嚴密監(jiān)測血紅蛋白水 平，尤其在有出血傾向的情況下。腎功能不全者 ，本品引起的出血風險增加。老年人和低體重者使用本品時宜加強監(jiān)護。尚不宜用于孕婦。需要接種疫苗者也應謹慎。 8 用法與用量 美拉加群 3mg(0．3mL)注射劑應在術后 4～8小時皮下注射 ，首劑美拉加群注