【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 用劑 量 為 l5～30，AML和CML患者 的使 用劑量為 30～60 mg／m~，輸注4小時(shí)．每日3次，共3天。結(jié)果完全有效者2例,部分有效者4例 ，另有4例 出現(xiàn)抗白血病療效 ，患者血液和脊髓中未成熟細(xì)胞 的計(jì)數(shù)分別減少 50％以上和 75％ 以下。 在抗癌作用研究中，21名實(shí)體瘤患者按 25～100 mg／m 劑量輸注decitabine，輸注時(shí)間為1小時(shí) ，100 mg／m 劑量輸注ecitabine，輸注時(shí)間為 1小時(shí)每 8小時(shí)一次，共 3次。一名患未分化篩竇癌的病人和一例黑色素瘤病人部分有效。在另一 項(xiàng) 研究中 ，以 36～80 mg／kg的劑量 ，連續(xù)輸注36～44小時(shí)，2／9病人有完全有效 (CR)，1／9的病人部分有效。 臨床試驗(yàn)中，本品的劑量限制性毒性主要是骨髓抑制 ，尤其是對(duì)白血病病人，嚴(yán)重者可能引起再生障礙性貧血 。非血液系統(tǒng) 的毒 性通 常 比較輕微，包括惡心、嘔吐、腹瀉、脫發(fā)和酸中毒。有報(bào)道稱 decit．a(chǎn)bine還可升高血肌酐水平，輕微升高肝功 能檢查指標(biāo) ，產(chǎn)生粘膜炎和神經(jīng)障礙等 。14. DALBAVANCIN 20 達(dá)巴萬星（dalbavancin）是由美國(guó)Vicuron公司推出， Vicuron和輝瑞公司聯(lián)合研制開發(fā)的Glycopeptide類抗生素，是一種新型半合成糖肽抗生素。dalbavancin 本品為替考拉寧衍生物，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌活性與萬古霉素、替考拉寧相仿或略優(yōu)，對(duì)vanB及vanC型VRE有效，對(duì)vanA型VRE無抗菌作用。其蛋白結(jié)合率高達(dá)98%，有著極好的抗革蘭氏陽(yáng)性菌活性，半衰期長(zhǎng)達(dá)257h，可1周給藥一次。Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，本品首日1g、共給藥兩次治療葡萄球菌等革蘭陽(yáng)性菌所致深部皮膚軟組織感染獲滿意療效。 一項(xiàng)開放性II期臨床試驗(yàn)表明，每周一次dalbavancin治療革蘭氏陽(yáng)性病原體引起的導(dǎo)管相關(guān)血流感染（CRBSIs）比每天兩次萬古霉素更成功。同時(shí)，研究者發(fā)現(xiàn)每周一次dalbavancin可以減少留置導(dǎo)管的需要。15. 羅氟司特(ROFLUMILAST，DAXAS) 21 羅氟司特(ROFLUMILAST，DAXAS) 羅氟司特是選擇性磷酸二酯酶(PDE4)抑制劑，由Altana和Pharmacia公司協(xié)議共同開發(fā)和市場(chǎng)推廣。作為一種作用極強(qiáng)、高度選擇性、口服給藥的產(chǎn)品，羅氟司特可以用于哮喘、慢性阻塞性肺?。–OPD）以及慢性阻塞性支氣管炎的治療。該產(chǎn)品預(yù)計(jì)于2003年至2004年上市。新研究表明，口服磷酸二酯酶4抑制劑羅氟司特（roflumilast）每日一次治療，可有效地減輕變應(yīng)原誘導(dǎo)的哮喘反應(yīng)，特別是遲發(fā)性反應(yīng)。 澳大利亞Monash大學(xué)醫(yī)療中心的Philip G. Bardin醫(yī)生及其同事進(jìn)行了一項(xiàng)安慰劑對(duì)照交叉研究，測(cè)量羅氟司特對(duì)23例輕度哮喘患者的氣道對(duì)變應(yīng)原反應(yīng)的影響，論文發(fā)表于8月的《過敏和臨床免疫學(xué)》上羅氟司特250或500毫克治療可降低早期氣道反應(yīng)（定義為變應(yīng)原作用后2小時(shí)內(nèi)FEV1下降25%或以上），分別為25%和28%(兩者均p )。2小時(shí)后的降低更顯著，為27%和43%。羅氟司特治療耐受良好，與任何嚴(yán)重不良反應(yīng)不相關(guān)。 研究者也指出，這些數(shù)據(jù)提示羅氟司特有希望作為哮喘患者的一種口服的、每日一次、不含類固醇的治療。還需要進(jìn)一步研究來確定羅氟司特對(duì)哮喘和COPD的臨床益處。16. DEXANABINOL 23 [化學(xué)名]：(+)(3S,4S)7hydroxydelta 6tetrahydrocannabinol 1,1dimethylheptyl[作用機(jī)理]：非精神影響性大麻酯類NMDA受體拮抗劑，腦損傷治療藥物。[開發(fā)公司]：Pharmos公司[開發(fā)階段]：Ⅱ期臨床試驗(yàn)（適應(yīng)癥為手術(shù)后認(rèn)知功能損傷）；Ⅲ期臨床試驗(yàn)（適應(yīng)癥為創(chuàng)傷性腦損傷）。[簡(jiǎn)介]： Dexanabinol是由Pharmos公司開發(fā)的非精神影響性（nonpsychotropic） 大麻酯（cannabinoid）類NMDA受體拮抗劑，這是一種合成的三環(huán)dextrocannabinoids類化合物，對(duì)于腦缺血、創(chuàng)傷性腦損傷、阿爾茨海默氏病、心功能衰竭和多發(fā)性硬化癥都有一定的應(yīng)用價(jià)值。該化合物的發(fā)現(xiàn)者為以色列耶路撒冷希伯來大學(xué)的科研人員，Pharmos公司獲得了開發(fā)授權(quán)，目前該公司集中于創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）和手術(shù)后認(rèn)知功能損傷這兩項(xiàng)適應(yīng)癥的開發(fā)，前者已經(jīng)進(jìn)入了Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段，后者進(jìn)入了Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。Dexanabinol缺乏和cannabinoid CB1和CB2受體的結(jié)合活性，因此不具備天然cannabinoid化合物及其光學(xué)異構(gòu)體HU210 (Yissum研究開發(fā)公司開發(fā))所具有的精神影響效應(yīng)。Dexanabinol的神經(jīng)保護(hù)作用來源于三種作用機(jī)制：第一，dexanabinol具有抗炎作用，可以阻斷腦損傷后前炎癥因子的合成，顯著延緩了血腦屏障的損傷以及細(xì)胞凋亡和壞死；第二，該化合物為NMDA受體拮抗劑，可以防止腦損傷后鈣離子的細(xì)胞內(nèi)流；第三，該化合物還是一種抗氧化劑，防止腦損傷后氧自由基的產(chǎn)生和級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Pharmos已經(jīng)從美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院獲得了小公司創(chuàng)新研究基金。[安全性研究]：臨床前研究發(fā)現(xiàn)對(duì)閉合性腦損傷實(shí)驗(yàn)動(dòng)物具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，治療窗口長(zhǎng)達(dá)6個(gè)小時(shí)。在腦損傷后單次注射dexanabinol 即可顯著提高神經(jīng)元的存活率并改善長(zhǎng)期的功能恢復(fù)。50名健康志愿者參加的I 期開放標(biāo)簽試驗(yàn)考察了dexanabinol 的安全性和耐受性?；颊?5分鐘單次靜脈輸注dexanabinol，所有劑量組(4到200mg)的患者都沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，值得一提的是，藥物沒有引起致幻效應(yīng)，心血管系統(tǒng)檢測(cè)指標(biāo)、血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)和肝功能都沒有顯著的改變。[臨床試驗(yàn)信息]：Ⅱa期臨床試驗(yàn)旨在考察dexanabinol在降低手術(shù)后認(rèn)知功能損傷的有效性和安全性，這項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)將募集200名接受冠脈旁路移植手術(shù)的患者。試驗(yàn)在以色列進(jìn)行，患者在進(jìn)行心肺旁路移植手術(shù)前單次注射150mg dexanabinol或安慰劑，在discharge、手術(shù)后6周和3個(gè)月時(shí)進(jìn)行評(píng)價(jià)。首要有效性終點(diǎn)是比較藥物組和安慰劑組認(rèn)知功能的損傷程度，次要終點(diǎn)將比較患者的生活質(zhì)量和其他功能指標(biāo)。針對(duì)創(chuàng)傷性腦損傷的臨床開發(fā)進(jìn)展迅速，目前已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床開發(fā)階段。II 期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)在6個(gè)神經(jīng)外科研究中心進(jìn)行，參加試驗(yàn)的是101名嚴(yán)重腦損傷患者，這些患者的哥拉斯格昏迷指數(shù)為4到8。患者在損傷后6小時(shí)內(nèi)開始接受治療，在第10天、1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)按照哥拉斯格預(yù)后量表(GOS)進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：Dexanabinol首先具有良好的安全性和耐受性，沒有發(fā)現(xiàn)顯著的藥物相關(guān)不良反應(yīng)；和安慰劑組相比，dexanabinol治療組患者ICP得到更好的控制；和安慰劑組相比，更高比例的治療組患者可以恢復(fù)正常的生活（根據(jù)GOS進(jìn)行測(cè)評(píng)）Pharmos公司2004年3月宣布已經(jīng)完成了dexanabinol治療嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)的關(guān)鍵III期臨床試驗(yàn)的病人募集工作，按照計(jì)劃公司在Virginia大學(xué)神經(jīng)外科部門一共募集了860名患者。美國(guó)、歐洲、以色列和澳大利亞的86個(gè)創(chuàng)傷中心參加了這個(gè)臨床試驗(yàn)。公司計(jì)劃在今年年底公布試驗(yàn)數(shù)據(jù)和初步試驗(yàn)結(jié)果。這個(gè)雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的目的是評(píng)價(jià)dexanabinol作為嚴(yán)重TBI患者神經(jīng)保護(hù)藥物的效果和安全性。試驗(yàn)中病人在受傷后6個(gè)小時(shí)接受150mg單一劑量的dexanabinol治療或安慰劑治療，并接受重癥監(jiān)護(hù)病房標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理治療。試驗(yàn)的首要終點(diǎn)是受傷6個(gè)月后的Glasgow Oute Scale Extended (GOSE)評(píng)價(jià)結(jié)果。在病人入選標(biāo)準(zhǔn)中一項(xiàng)最重要的指標(biāo)就是病人必須屬于“嚴(yán)重”腦損傷，也就是哥拉斯格昏迷指數(shù)為4到8。另一項(xiàng)必須滿足的標(biāo)準(zhǔn)就是病人必須在損傷后6小時(shí)內(nèi)接受治療，6小時(shí)是臨床前研究所確定的治療窗口。[專利信息]：使用dexanabinol及其衍生物治療多發(fā)性硬化癥專利為US05932610 ； dexanabinol的一種口服劑型專利為US05891468；Dexanabinol及其類似物治療急性和慢性疼痛的專利為US04876276；dexanabinol及其類似物用于神經(jīng)保護(hù)方面的專利為US06096740。此外，Pharmos公司在2003年宣布其新型非精神影響性大麻酯平臺(tái)技術(shù)的專利申請(qǐng)獲得了美國(guó)專利商標(biāo)局的批準(zhǔn)。獲得批準(zhǔn)的權(quán)利要求覆蓋了由Pharmos開發(fā)的合成性右旋大麻素類成分（包括dexanabinol的雜環(huán)和氨基衍生物）及其它們?cè)谥委熝装Y疾病、神經(jīng)退行性疾病、腦缺血、自身免疫疾病和疼痛中的應(yīng)用。鑒于它們的立體特異性，這些新型化合物缺少了和兩個(gè)已知的大麻素受體CB1與CB2的結(jié)合活性，因此去除了與大麻素有關(guān)的精神傾向性副作用。在專利申請(qǐng)中要求公開和保護(hù)的化合物包括PRS211,09PRS211,095和PRS211,220等。17. EDIFOLIGIDE SODIUM （E2F Decoy）24 Edifoligide是一種E2F轉(zhuǎn)錄因子假性誘物(Decoy)，在正常的DNA結(jié)合點(diǎn)與E2F結(jié)合，阻斷細(xì)胞增殖周期。是一種新生內(nèi)膜增生抑制劑，用于預(yù)防冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)和周圍動(dòng)脈移植術(shù)（例如腿部）之后出現(xiàn)的靜脈移植失?。╲ein graft failure）。目前該藥正處于三期開發(fā)階段。 18. XIMELAGATRAN(EXANTA) 24 1商品名Exanta 2開發(fā)與上市廠商 由阿斯利康 (Astrazeneca)公司研發(fā)，2004年6月首次在德國(guó)上市，目前已在奧地利、芬蘭德國(guó)、冰島、挪威、葡萄牙和瑞典上市 。 3適應(yīng)證 在關(guān)節(jié)置換術(shù)中用于預(yù)防深靜脈血栓(VTE)。 4 藥理 本品口服后迅速吸收，并通過酯解反應(yīng)和還原反應(yīng)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為美拉加群。服用后2小時(shí)內(nèi)達(dá)到美拉加群的峰濃度。本品片劑的生物利用度為23％，不受食物影響，但食物可影響本品吸收速度。服用后24小時(shí)內(nèi)美拉加群的血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)。本品口服劑型的分布容積為注射劑型的2倍(約為30～40 L)，口服劑型的半衰期要長(zhǎng)于注射劑。美拉加群的血漿蛋白結(jié)合率很低(1 5％)。 本品在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化為美拉加群 ，美拉加群是血漿中的主要活性形式 。其間形成兩種中間代謝物 ，一種具有類似美拉加群的血栓抑制活性 ，另一種為無活性物質(zhì)。這兩種代謝物的濃度很低且迅速轉(zhuǎn)變?yōu)槊览尤?。本品在肝臟、肺、腸和腎臟多個(gè)器官中代謝。美拉加群通過尿液排泌 ，其速度與腎小球?yàn)V過率相關(guān)。5 臨床評(píng)價(jià) METHR0 III研究美拉加群、ximelagatran 順序治療(手術(shù)后至少4 小時(shí)皮下注射美拉加群3mg(0．3mL， 一日2次 ，持續(xù) 1～2天，然后只要患者能夠口服用藥就立即換 用本品24mg片劑、一 日2次治療)，與依 諾肝素(40mg、一日1次皮下注射，術(shù)前開始用藥)相比較 評(píng)價(jià)其預(yù)防 血栓形成 【包括近端和遠(yuǎn)端深靜脈血 栓(DVT)、肺栓塞(PE)】的安全性和有 效性。研究涉及2870~1j患者(1 435例 采用先美拉加群后本品治療，1 435 例患者采用依諾肝素治療)，患者年齡在18歲以上，并進(jìn)行選擇性關(guān)節(jié)置換術(shù)(全髖關(guān)節(jié)或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù))。 術(shù)后 4小時(shí)接受首劑美拉加群 者，先美拉加群后本品治療組的近端血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)為5．7％(95％置信區(qū)間為4．3％～7．1％)，依諾肝素 組為6．2％(95％％～ ％)，兩者無顯著差別。總血栓事 件的風(fēng)險(xiǎn)，先美拉加群后本品治療 組為31．0％(95％置信區(qū)間為28．3％ ～33．7％)，依諾肝素組為27．3％ (95％置信區(qū)間為24．6％～29．9％)， 兩者之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=O．052)。 在整個(gè)研究期間，兩個(gè)治療組有癥 狀的血栓事件發(fā)生率相似(1．8％ 對(duì) 2．2％)。遠(yuǎn)端 DVT發(fā)生率前者略高 (4．1％；95％ 置信區(qū)間為0．8％ ～ 7．5％)。嚴(yán)重出血事件的發(fā)生率前者 為 1．4％(95％置信區(qū)間為0．88％ ～ 2．2％)，后者為 17％(95％置信區(qū)間 為 1．05％～2．47％)。前者的輸血率 顯著降低(P0．001)，輸血率前者為 33．3％(95％置信區(qū)間為30．8％ ～35．8％)，后者為39．3％(95％置信區(qū) 間為36．7％～41．9％)。 術(shù)后4～8小時(shí)接受首劑美拉加 群者，近端 DVT／PE的風(fēng)險(xiǎn)為5．6％ (611例患者，95％置信區(qū)間為3．88％ ～7．69％)，總血栓事件的發(fā)生率為 27．2％(613例患者，95％置信區(qū)間為 23．8％～31．0％)，表明在該兩終點(diǎn)事件上，兩種療法無差別。本品在術(shù)后4～8小時(shí)給藥與術(shù)后8小時(shí)給藥相比 ，嚴(yán)重出血事件的發(fā)生率較高 (前者為 1．6％，95％ 置信區(qū)間為 0．83％ ～2．78％；后者為 1．23％，95％置信區(qū)間為 0．53％～2．41％)， 但在輸血率上前者較低(前者為31．8％，95％置信區(qū)間為28．5％ ～ 35．2％；后者為 35％，95％置信區(qū)間為31．4％～38．8％)。與依諾肝素相比，先美拉加群后本品治療組嚴(yán) 重出血事件發(fā)生率和輸血率的高低取決于首劑給藥時(shí)間。6不良反應(yīng) 主要不良反應(yīng)有 ：術(shù)后貧血、手術(shù)部位出血或血腫、胃腸出血 、血尿 、呼吸道 出血鼻出血 、陰道出血 、眩暈 、頭痛 、惡心 、嘔吐 、腹瀉 、便秘 、消化不良、腹痛 、尿路感染 、肝功能異常 、低血壓 、高血壓 、心動(dòng)過速 、心動(dòng)過緩 、潮紅 、紅斑疹、大皰性疹、瘙癢 、發(fā)熱 、外周水腫、尿潴留、 背痛等 。長(zhǎng)期用藥(超過 2個(gè)月)時(shí)可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高 ，一般停藥2個(gè)月后可逆轉(zhuǎn)。7 注意事項(xiàng) 本品不應(yīng)與維生素K、未分級(jí)肝素及其衍生物 、低分子肝素 、fondaparinux、地西盧定及其他抗血栓藥合用。必須嚴(yán)格按照劑量方案用藥。治療期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血紅蛋白水 平，尤其在有出血傾向的情況下。腎功能不全者 ，本品引起的出血風(fēng)險(xiǎn)增加。老年人和低體重者使用本品時(shí)宜加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。尚不宜用于孕婦。需要接種疫苗者也應(yīng)謹(jǐn)慎。 8 用法與用量 美拉加群 3mg(0．3mL)注射劑應(yīng)在術(shù)后 4～8小時(shí)皮下注射 ，首劑美拉加群注