【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 討論中認(rèn)識(shí)到，國(guó)際上目前對(duì)納米藥物尚無(wú)統(tǒng)一定義。就納米藥物粒徑來(lái)說(shuō)，F(xiàn)DA認(rèn)為1100 nm，Abbott專家認(rèn)為5200 nm，而Pfizer專家則認(rèn)為1000nm以下都有可能是納米藥物。關(guān)于納米藥物的英文術(shù)語(yǔ)也較多，如Nanomedicine、Nanoparticle、Nanomaterials、Nanotechnology。因此關(guān)于納米藥物的定義尚需管理層方面的認(rèn)識(shí)統(tǒng)一。 納米藥物的安全性與有效性 納米藥物的可能特點(diǎn) 納米藥物與常規(guī)藥物相比較，具有顆粒小、比表面積大、表面反應(yīng)活性高、活性中心多、吸附能力強(qiáng)等特性，因此可能具有以下特點(diǎn)：1）緩釋藥物，改變藥物在體內(nèi)的半衰期，延長(zhǎng)作用時(shí)間；2）減輕或消除毒副作用，在保證藥效的前提下減少藥用量，或由于耐受性改善而提高療效；3）改變膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制；增加藥物對(duì)生物膜的透過(guò)性，有利于藥物透皮吸收及細(xì)胞內(nèi)藥效的發(fā)揮； 4）增加藥物表觀溶解度，提高制劑的載藥量；5）有利于藥物的局部滯留，增加藥物與腸壁接觸的時(shí)間和面積，提高口服藥物吸收利用度；6）防止胃蛋白酶等對(duì)藥物的水解，提高藥物胃腸穩(wěn)定性，可保護(hù)核苷酸，防止其被核酸酶降解；可幫助核苷酸轉(zhuǎn)染細(xì)胞并起到定位作用； 7）建立一些新的給藥途徑。 納米藥物的安全性和有效性特征 納米藥物的藥學(xué)特性對(duì)其藥理毒理特性有重要影響，如不同粒徑的納米藥物會(huì)影響到體內(nèi)特征，繼而影響其藥效和毒性。評(píng)價(jià)納米藥物的非臨床安全性和有效性需結(jié)合其制備過(guò)程或藥學(xué)特征來(lái)考慮。 納米分子藥物： 體內(nèi)有些組織中的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間是不連續(xù)的，這些不連續(xù)內(nèi)皮細(xì)胞連接存在一些窗口結(jié)構(gòu)，而這些窗口結(jié)構(gòu)有助于納米顆粒通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)入這些組織，從而實(shí)現(xiàn)納米顆粒在組織中的吸收。體內(nèi)具有不連續(xù)內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)的組織主要有肝臟、脾臟、骨髓等，這些組織被稱為網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)“RES”。人體中的腫瘤組織也往往具有不連續(xù)的內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)，這有助于提高藥物在腫瘤組織的滲透和滯留，很多抗腫瘤藥物也是基于此解剖結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)以納米顆粒作為藥物載體，達(dá)到向腫瘤組織靶向用藥的目的。納米顆粒的大小將很大程度影響納米顆粒通過(guò)這種不連續(xù)內(nèi)皮結(jié)構(gòu)，也將影響納米顆粒在生物利用度和藥物利用效率。另外，肝臟、脾臟和骨髓等組織中富含的巨噬細(xì)胞也是納米顆粒容易在這些組織中聚集的主要原因。納米顆粒的粒徑大小、表面電荷和表面性質(zhì)是影響納米顆粒體內(nèi)分布與PK的主要因素。 納米分子藥物如果以口服或吸入給藥時(shí)，通常可提高生物利用度，相同劑量下導(dǎo)致暴露量升高而出現(xiàn)毒性，因此有效性和安全性方面需進(jìn)行必要的試驗(yàn)研究并重新風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。會(huì)議中Abbott專家也提到了毒性發(fā)生改變的情況。 納米載體藥物： 納米藥物載體通常是指粒徑在10~1000 nm的一類新型載體，通常由天然或合成高分子材料制成，主要特點(diǎn)是可提高藥物的溶解性和穩(wěn)定性，改善藥物性質(zhì)和靶向性，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，增加療效，降低毒副反應(yīng)等。 該類制劑IV注射后，體內(nèi)行為、分布等可能發(fā)生改變，進(jìn)而帶來(lái)安全性特征的改變。因此在藥代動(dòng)力學(xué)比較研究的基礎(chǔ)上，需要進(jìn)行相關(guān)安全性對(duì)比研究：生物相容性、安全藥理學(xué)、重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)以及其他安全性試驗(yàn)等。其中生物相容性研究?jī)?nèi)容非常重要，除了當(dāng)前制劑溶血性研究的內(nèi)容外，還包括細(xì)胞分布、攝取，對(duì)細(xì)胞成分的影響等等。組織分布發(fā)生改變很可能帶來(lái)毒性靶器官的改變，因此，根據(jù)組織分布研究的結(jié)果，除了常規(guī)重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)外，可能需要其他有針對(duì)性的研究?jī)?nèi)容，如生殖毒性研究、特定器官毒性研究等。 在有效性方面，通常認(rèn)為如果體內(nèi)行為發(fā)生改變，靶部位局部藥物濃度可能會(huì)發(fā)生改變而帶來(lái)有效性方面的變化。3. 納米藥物開發(fā)的立題考慮 研發(fā)納米藥物通常主要解決兩個(gè)方面的問(wèn)題：①改變難溶性藥物的溶解性能，減少某些特殊輔料的使用，提高載藥量和體內(nèi)暴露量，從而降低毒性、提高療效；②定向給藥，增加藥效靶器官的暴露量、減少毒性靶器官的暴露量，從而提高療效、降低毒性。 納米藥物的非臨床研究，應(yīng)針對(duì)開發(fā)立題，從藥代、毒理和藥效等各方面提供支持性數(shù)據(jù)。 由于納米藥物可能帶來(lái)非預(yù)期的安全性風(fēng)險(xiǎn)，其開發(fā)應(yīng)考慮臨床治療需求，平衡風(fēng)險(xiǎn)/利益比。目前納米藥物大多以較為難治性的疾病為目標(biāo)適應(yīng)癥，如腫瘤等。4. 小結(jié)和展望 納米技術(shù)作為新型藥物遞送系統(tǒng)，可能會(huì)實(shí)現(xiàn)靶向給藥，改善吸收，延緩藥物釋放，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，減少藥物在胃腸道代謝，提高生物利用度，并降低不良反應(yīng)。目前該類制劑多處于體外及動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)階段，雖然部分藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，但上市品種很少，可能緣于納米制劑給藥后仍有一些非預(yù)期的生物機(jī)體反應(yīng)。 因此，納米藥物開發(fā)需重視立題，考慮臨床需求，同時(shí)對(duì)對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)、安全性、有效性等進(jìn)行全面評(píng)估。納米藥物的非臨床評(píng)價(jià)需要結(jié)合藥學(xué)處方工藝及質(zhì)控來(lái)考慮。 藥理毒理學(xué)部通過(guò)納米藥物專題討論會(huì)對(duì)該類藥物的基本概念和安全性、有效性特點(diǎn)有了初步認(rèn)識(shí)，具體到品種審評(píng)中還需與藥學(xué)、臨床部門一并討論具體的技術(shù)審評(píng)要求。我們將繼續(xù)收集并整理相關(guān)技術(shù)問(wèn)題，將進(jìn)一步召開藥學(xué)、臨床、藥理毒理專業(yè)參與的專題討論會(huì)。發(fā)布日期20120302欄目化藥藥物評(píng)價(jià)綜合評(píng)價(jià)標(biāo)題關(guān)于注冊(cè)分類5化學(xué)藥品改劑型的立題合理性的考慮作者化藥藥學(xué)二部部門化藥藥學(xué)二部正文內(nèi)容 新一版的“藥品注冊(cè)管理辦法”自2007年10月1日正式實(shí)施以來(lái)，至今已有四年多的時(shí)間了。這一版“藥品注冊(cè)管理辦法”中，對(duì)改劑型品種，提出了較為明確的技術(shù)要求，即第四章第四十七條中所規(guī)定的“對(duì)已上市藥品改變劑型但不改變給藥途徑的注冊(cè)申請(qǐng)，應(yīng)當(dāng)采用新技術(shù)以提高藥品的質(zhì)量和安全性，且與原劑型比較有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。……”。此前，由于缺乏明確的管理規(guī)范和技術(shù)要求，劑型的開發(fā)受招標(biāo)、藥品定價(jià)及市場(chǎng)銷售等因素的影響，改劑型的立題與研發(fā)比較混亂。新一版“藥品注冊(cè)管理辦法”的實(shí)施提醒我們，無(wú)論是研發(fā)者，還是審評(píng)者，都應(yīng)從技術(shù)角度，高度關(guān)注改劑型品種的劑型選擇合理性問(wèn)題，應(yīng)從臨床應(yīng)用價(jià)值、適應(yīng)癥特點(diǎn)、劑型特點(diǎn)、主成分性質(zhì)等各個(gè)方面，全面考慮劑型改變和立題依據(jù)的合理性，同時(shí)應(yīng)結(jié)合立題依據(jù)，通過(guò)設(shè)計(jì)合理的臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步從臨床應(yīng)用價(jià)值方面來(lái)驗(yàn)證劑型改變和立題依據(jù)的合理性。 近年來(lái)仍有較多的注冊(cè)分類5的化學(xué)藥品進(jìn)行申報(bào)，我們?cè)谶@類品種的審評(píng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)：在劑型選擇和立題依據(jù)方面，仍存在較大缺陷。主要體現(xiàn)在：申請(qǐng)臨床研究階段的品種未能對(duì)劑型改變的合理性進(jìn)行全面的分析闡釋，未能針對(duì)劑型改變和所提出的立題依據(jù)設(shè)計(jì)合理可行的臨床試驗(yàn)方案；申請(qǐng)上市階段的品種，所完成的臨床試驗(yàn)不能支持劑型選擇和立題依據(jù)的合理性。 例如，對(duì)于一些水中難溶性的藥物，申請(qǐng)人通常以提高生物利用度為立題依據(jù)，研究開發(fā)滴劑、軟膠囊等劑型。但申請(qǐng)人未對(duì)原劑型的生物利用度進(jìn)行調(diào)研，簡(jiǎn)單地將水中難溶與生物利用度低劃等號(hào)，也未對(duì)生物利用度的提高以及多大程度的提高會(huì)具有臨床應(yīng)用價(jià)值等信息進(jìn)行調(diào)研，并通過(guò)必要的體外溶出度的比較研究證明其立題；同時(shí)也未針對(duì)所提出的立題依據(jù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，通常僅進(jìn)行以原劑型產(chǎn)品為參比制劑的生物等效性研究，這樣的研究顯然不能支持其提高生物利用度的立題合理性。 再比如一些產(chǎn)品，簡(jiǎn)單的以增加臨床用藥的順應(yīng)性為立題依據(jù)，但申請(qǐng)人并未結(jié)合適應(yīng)癥特點(diǎn)、已有劑型在臨床應(yīng)用時(shí)存在的問(wèn)題、臨床需求等進(jìn)行調(diào)研和闡釋，改劑型的立題合理性既沒有充分的理論支持，也無(wú)法通過(guò)合理的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和臨床試驗(yàn)來(lái)予以證明。 還有一些品種，將新技術(shù)平臺(tái)的應(yīng)用作為立題依據(jù)，比如由普通片劑改為采用凍干工藝的口腔崩解片，由普通注射劑改為采用乳化技術(shù)的乳劑型注射液或者采用納米技術(shù)的脂質(zhì)微球等等，這些新技術(shù)的研究雖然會(huì)在一定程度上促進(jìn)制劑技術(shù)的發(fā)展，但手段應(yīng)服務(wù)于目標(biāo)，在將新技術(shù)引入藥品時(shí)，應(yīng)高度關(guān)注這些新技術(shù)平臺(tái)的應(yīng)用，與原劑型相比是否具有明顯的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。如果這些新技術(shù)的應(yīng)用沒有結(jié)合臨床用藥需求、適應(yīng)癥特點(diǎn)等產(chǎn)生臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)，反而會(huì)增加國(guó)家和患者的藥費(fèi)支出，同樣不符合新法規(guī)對(duì)劑型選擇合理性的要求。 綜上，對(duì)于注冊(cè)分類5的化學(xué)藥品，無(wú)論是在申請(qǐng)臨床研究階段，還是申請(qǐng)生產(chǎn)上市階段，均需要高度關(guān)注劑型選擇的合理性，并通過(guò)合理設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，將劑型選擇的合理性體現(xiàn)在臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)方面，體現(xiàn)在對(duì)已有劑型產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性的提高上，以最終確證其劑型選擇和立題依據(jù)的合理性。 在技術(shù)審評(píng)中，我們也將高度關(guān)注注冊(cè)分類5的化學(xué)藥品的劑型選擇的合理性。對(duì)于申請(qǐng)臨床研究階段的品種，如申請(qǐng)人不能充分闡釋立題依據(jù)的合理性，并設(shè)計(jì)出與其立題相適應(yīng)的臨床試驗(yàn)方案，審評(píng)時(shí)將不批準(zhǔn)其進(jìn)入臨床研究。對(duì)于已完