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2024-12-11 16:20 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 7 BMP 屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β (transforming growth factorβ) 超家族的一員 ， 具有誘導(dǎo)骨形成的作用 ， 現(xiàn) 已發(fā)現(xiàn)其家族至少有 20 多個(gè)成員 。 BMP 是一種低分子量酸性多肽， 屬于二硫健交聯(lián)的生長(zhǎng)和分化因子 （ Wozney JM 等， 1998） 。 是結(jié)構(gòu)類(lèi)似的高度保守的功能蛋白質(zhì)族 ， 其 C端有一個(gè)高度保守的結(jié)構(gòu)域 ， 內(nèi)含 7 個(gè)位置穩(wěn)定的半膚氨酸 ， 這對(duì)于形成正確的二聚體結(jié)構(gòu)有重要意義 。 研究發(fā)現(xiàn) ， BMP 的活性形式為二聚體 ， 它既可以兩個(gè)相同的鏈形成的同源二聚體起作用 ， 也可以兩個(gè)不同的鏈形成的異源二聚體起作用 。 BMP 合成時(shí)是一個(gè)大的前體蛋白 ， 包括一個(gè)信號(hào)膚部分 ， 一個(gè)前結(jié)構(gòu)域及一個(gè) 羧 基末端區(qū) 。當(dāng) 羧 基末端區(qū)經(jīng)蛋白水解酶作用從前體蛋白上釋放 出來(lái)時(shí) ， 二聚體即開(kāi)始形成 ，它釋放到細(xì)胞外與機(jī)體各處靶細(xì)胞表面的相應(yīng)受體結(jié)合而發(fā)揮作用 。 BMP 家族成員都通過(guò)結(jié)合兩種絲氨酸 /蘇氨酸激酶跨膜受體 （即 BMPⅠ 型和 Ⅱ 型受體）發(fā)揮其生物學(xué)活性功能 （ Miyazono K et al, 2020） 。研究發(fā)現(xiàn)， BMP 之間可與不同的受體結(jié)合 ， 表現(xiàn)信號(hào)傳遞的多樣性 。正是 同一種 BMP 可結(jié)合幾種不同的 Ⅰ 型受體 ，所以才 表現(xiàn)出具有調(diào)節(jié)細(xì)胞趨化 、 增生 、 分化 、 遷移和凋亡等多種功能（ Mehler MF et al, 1997） 。例如， BMP 與合適的受體結(jié)合 ， 能夠在體內(nèi) 、 體外誘導(dǎo)未分化的間充 質(zhì)細(xì)胞向軟骨 、 骨細(xì)胞發(fā)生不可逆的分化 ， 形成軟骨和骨組織（ Barboza E et al, 1999） 。 BMP 誘導(dǎo)成骨機(jī)制 （二級(jí)標(biāo)題） BMPs 是由多組單位構(gòu)成的復(fù)合物。據(jù)研究報(bào)道，能夠 對(duì)成骨前體細(xì)胞 MSCs的成骨分化 作用 主要有 BMP 9 三種 BMP 蛋白， 而其它 的 BMP 則對(duì)成熟的成骨細(xì)胞的有作用 ， 其中 BMP2 被認(rèn)為是活性最強(qiáng)的唯一能單獨(dú)誘導(dǎo)成骨的因子 （ Wozney JM et al, 1998） 。 研究 發(fā)現(xiàn) BMP 作為一種 強(qiáng)骨誘導(dǎo)活性的生長(zhǎng)因子 ， 能夠啟動(dòng) MSCs 的成骨過(guò)程 （ Wu X et al, 1996） 。 BMP 對(duì) MSCs 分化 促進(jìn) 作用 ， 主要是增加細(xì)胞內(nèi) BALP 活性，提高膠原蛋白、骨鈣蛋白 、骨橋素的表達(dá)。這可能是因?yàn)?MSCs 中有較多的未分化細(xì)胞 ， BMP 與該細(xì)胞膜表面特異的膜受體結(jié)合 ， 通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 ， 激活細(xì)胞相應(yīng)基因表達(dá)促進(jìn)成骨作用的蛋白。 Gazze研究 發(fā)現(xiàn) BMP 降低細(xì)胞內(nèi)的膠原酶 mRNA 的表達(dá)，利于細(xì)胞外基質(zhì)的合成（ Gazzerro E et al, 1999） ?？缒そz氨酸 蘇氨酸蛋白激酶 是 BMP 的受體， BMP 的誘導(dǎo)機(jī)制控制著成骨過(guò)程 的 趨化、有絲分裂及分化三個(gè)關(guān)鍵步驟 （ Reddi AH et al, 1995） 。 2020 屆貴陽(yáng)護(hù)理職業(yè)學(xué)院學(xué)生 畢業(yè)論文 8 骨誘導(dǎo)是指一種組織或其產(chǎn)物能使第二種組織分化成骨的過(guò)程。 誘導(dǎo)成骨需具備三個(gè)條件 （ Stone CA 等， 1997； Reddi AH 等， 2020）： （ l）存在 誘導(dǎo)因子，當(dāng)某些 部 位 BMP 濃度達(dá)到一定程度，就可以誘導(dǎo)骨生成。（ 2） 存在 BMP 的靶細(xì)胞群，即 骨髓中存在誘導(dǎo)性成骨細(xì)胞（ IOPC）和 定向性成骨 細(xì)胞（ DOPC）（ Reddi AH et al, 1995） ， 前 者需要分子信號(hào)誘導(dǎo)分化 ，而后 者可以自行分化為成骨細(xì)胞。誘導(dǎo)性成骨細(xì)胞是作為 BMP 靶細(xì)胞。體外研究表明 BMP 靶細(xì)胞還有： 結(jié)締組織中未分化而有 活力的間充質(zhì)細(xì)胞、骨膜基質(zhì)細(xì)胞、骨膜細(xì)胞 （ Bostrom MP et al, 1993； Bosch P et al, 2020） 。 （ 3） 存在 允許骨生長(zhǎng)的正常環(huán)境。 BMP 誘導(dǎo)成骨包含有 3 階段，每一階段都具有多分子 放大效 應(yīng) （ Reddi AH et al, 2020） ：（ 1）誘導(dǎo)趨化， 是指細(xì)胞響應(yīng)化學(xué)信號(hào)分子濃度 變化所做出的方向性移行，在 BMP 趨化 作用 下，血漿纖維連接蛋白與產(chǎn)膠原的骨基質(zhì)連接，促進(jìn)間充質(zhì)細(xì)胞黏附其上發(fā)生增殖。天然牛 BMP3 和 BMP4 在體外可以直接趨化血中單核細(xì)胞 （ Reddi AH et al, 1995） 。趨化性與 BMP 濃度及細(xì)胞上的受體密度有關(guān)；（ 2）誘導(dǎo)有絲分裂，細(xì)胞通過(guò)有絲分裂得到增殖；（ 3）誘導(dǎo)分化， BMP 可以誘導(dǎo)成纖維型細(xì)胞分化為成骨型細(xì)胞。 BMP 在誘導(dǎo)軟骨化骨時(shí)伴有 I 型膠原 和 II型膠原，堿性磷酸酶基因表達(dá)。 2. Noggin基因的概況 （ 一級(jí)標(biāo)題 ） Noggin 基因的結(jié)構(gòu) （ 二級(jí)標(biāo)題 ） Noggin 基因的結(jié)構(gòu) 特征（ 三級(jí)標(biāo)題 ） 在 1992 年， California 大學(xué)的 Harland， Smith， 胎中分離出 noggin 基因，在人的體 內(nèi)定位于染色體 17q22，在大鼠與小鼠體內(nèi)定位于 11 號(hào)染色體。 Noggin cDNA 編碼產(chǎn)物為 26kD 的蛋白，具有疏水氨基末端，是一種分泌蛋白。 Noggin 基因編碼的蛋白序列具有高度的保守 性，人類(lèi) noggin 的氨基酸序列與 爪蟾 、小鼠、大鼠、兔子、馬具有高度的同源性。它對(duì)胚胎和個(gè)體發(fā)育有著重要的作用，如神經(jīng)管的形成和關(guān)節(jié)軟骨的形成。 2020 屆貴陽(yáng)護(hù)理職業(yè)學(xué)院學(xué)生 畢業(yè)論文 9 結(jié) 果 實(shí)驗(yàn)采用 MTT 法主要基于活細(xì)胞線粒體中的琥珀酸脫氫酶可使 MTT 分解，產(chǎn)生紫蘭色結(jié)晶狀顆粒，其量與活細(xì)胞數(shù)呈正比，也與細(xì)胞的活力呈正比，因此本文應(yīng)用 MTT 法 測(cè)定 MG63 細(xì)胞增殖活性的變化。 運(yùn)用外源 BMP2 蛋白干預(yù) MG63 細(xì)胞的增殖，結(jié)果顯示， BMP2 蛋白能夠直接促進(jìn) MG63 細(xì)胞的增殖，呈表現(xiàn)出劑量和時(shí)間依賴(lài)性，濃度為 2109 mol/L 作用 72h 時(shí)增殖率最高，為 ℅。與本文的研究結(jié)果不同，其他學(xué)者的 研究 結(jié)果（ Kuo PL et al, 2020）顯示， 100ng/ml 的 BMP2 作用 48h 對(duì) MG63 細(xì)胞沒(méi)有增殖作用，顯然本文使用的有效濃度更低。 在體外，外源 BMP2 直接刺激成骨細(xì)胞的形成和成熟，是成骨細(xì)胞增殖、分化和形成的有效促進(jìn)物。研究證實(shí)（王軍琳等， 2020），外源 BMP2 蛋白能夠顯著誘導(dǎo)周期蛋白 CDK4 表達(dá)的增加，促進(jìn)細(xì)胞的增殖。因?yàn)榧?xì)胞周期蛋白 D在細(xì)胞 G1期進(jìn)程中控制著 G1期的時(shí)間， CDK4 （或 CDK6）作為催化亞基與其結(jié)合形成復(fù)合物構(gòu)成全酶發(fā)揮作用，促使細(xì)胞越過(guò)限制點(diǎn)，完成 G1 期向 S 期時(shí)相的轉(zhuǎn)換。成纖維細(xì)胞中 cyclinD1 過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致G1 期縮短，提前進(jìn)入 S 期，細(xì)胞體積小并喪失對(duì)外源性增殖分裂信號(hào)的響應(yīng)。Cyclin D1 和 CDK4 在腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期循環(huán)中出現(xiàn)障礙時(shí)， Cyclin D1 表達(dá)產(chǎn)物的堆積將使腫瘤細(xì)胞的 G1 期縮短，引起細(xì)胞的過(guò) 度增殖（ Sherr CJ， 1996）。 外源性 noggin 蛋白對(duì) MG63 細(xì)胞的增殖具有明顯的抑制作用，并存在明顯的時(shí)間和濃度依賴(lài)性，濃度為 8109mol/L 作用 72h 時(shí)對(duì) MG63 細(xì)胞增殖的抑制率達(dá)到 ℅。應(yīng)用濃度為 1μg/ml時(shí) noggin（康健等， 2020），對(duì) MG63 細(xì)胞的抑制率為 %，相比之
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