【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 的國(guó)家級(jí)新藥 。本項(xiàng)目是自主開(kāi)發(fā)項(xiàng)目，知識(shí)產(chǎn)權(quán)完全獨(dú)立，屬錦州醫(yī)學(xué)院制藥廠。（4） 簡(jiǎn)述本項(xiàng)目國(guó)內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀、存在的主要問(wèn)題及近期發(fā)展趨勢(shì)，本品由Jaeger ,隨后在世界范圍內(nèi)投產(chǎn)。幾十年來(lái),本品作為改善細(xì)胞能量代謝的藥物,以其突出的療效在國(guó)外一直受到廣泛的關(guān)注,長(zhǎng)用不衰。我廠的生產(chǎn)技術(shù)是在原有的制備技術(shù)基礎(chǔ)上加以創(chuàng)新、發(fā)明了新的制備工藝，采用高科技生化技術(shù)，在國(guó)內(nèi)處于領(lǐng)先地位，達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平，在技術(shù)上和產(chǎn)品質(zhì)量上決不低于國(guó)外同類產(chǎn)品。我廠生產(chǎn)的小牛血去蛋白注射液是國(guó)內(nèi)首家批產(chǎn)的，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合醫(yī)藥管理局，在國(guó)內(nèi)屬領(lǐng)先水平。審批通過(guò)的小牛血去蛋白注射液生產(chǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在國(guó)內(nèi)同類產(chǎn)品中是唯一的執(zhí)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的項(xiàng)目。 小牛血去蛋白注射液（奧德金）與進(jìn)口愛(ài)維治的比較洗瓶干燥←—理瓶藥品主要成分理化性狀穩(wěn)定性臨床療效不良反應(yīng)奧德金小分子物質(zhì)淡黃色澄明液體穩(wěn)定87%有效未見(jiàn)愛(ài)維治小分子物質(zhì)淡黃色澄明液體穩(wěn)定85%有效未見(jiàn)2． 項(xiàng)目的成熟性和可靠性論述技術(shù)成熟階段的論述、有關(guān)部門(mén)對(duì)本項(xiàng)目技術(shù)成果的技術(shù)鑒定情況；本項(xiàng)目產(chǎn)品的技術(shù)檢測(cè)、分析化驗(yàn)的情況；該技術(shù)進(jìn)行生產(chǎn)條件下小批量、小規(guī)模試生產(chǎn)的情況，包括生產(chǎn)質(zhì)量的穩(wěn)定性、成品率；本項(xiàng)目產(chǎn)品在實(shí)際使用條件下的可靠性、耐久性、安全性的考核情況等。本項(xiàng)目1996年列入省科研計(jì)劃開(kāi)始立項(xiàng)研究（計(jì)劃編號(hào) 964028），（計(jì)劃編號(hào) 98225002）。本項(xiàng)目于1997年7月開(kāi)始申報(bào)國(guó)家級(jí)四類新藥，1998年11月通過(guò)國(guó)家新藥審評(píng)會(huì)，1999年6月通過(guò)中國(guó)藥品生物制品檢定所質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核，2000年3月獲得新藥證書(shū)和生產(chǎn)批文，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字X20000202。奧德金注射液主要由無(wú)機(jī)離子及小分子有機(jī)物組成,毒性極弱,多次、多批試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),一次給藥( ,觀察7天,末見(jiàn)異常反應(yīng))無(wú)法測(cè)出LD50,故選用小白鼠最大耐受量作為本品急性毒性試驗(yàn),同時(shí)求出相當(dāng)于成人臨床用劑量的倍數(shù),證明其臨床使用的安全性。本藥同時(shí)通過(guò)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院、沈陽(yáng)軍區(qū)總院、遼寧省人民醫(yī)院臨床驗(yàn)證未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。該藥品投產(chǎn)一年來(lái)，臨床應(yīng)用效果良好，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，目前幾乎在在國(guó)內(nèi)所有的省份均有銷售。本項(xiàng)目已列入省市重大產(chǎn)業(yè)化項(xiàng)目，同時(shí)入選國(guó)家2001年火炬計(jì)劃項(xiàng)目。四．項(xiàng)目產(chǎn)品市場(chǎng)調(diào)查與競(jìng)爭(zhēng)能力預(yù)測(cè)1．本項(xiàng)目產(chǎn)品的主要用途，目前主要使用領(lǐng)域的的需求量，未來(lái)市場(chǎng)預(yù)測(cè)；項(xiàng)目產(chǎn)品的經(jīng)濟(jì)壽命期，目前處于壽命期的階段。國(guó)外心腦血管藥上市品種約500種以上，列入美、英、日藥典品種近200種，而且新品種不斷問(wèn)市。國(guó)內(nèi)研制開(kāi)發(fā)的新藥品種中，心腦血客藥物品種約占20％，但在心腦血管藥物中，以心血管藥物種類為最多，如β阻滯劑，鈣拮抗劑，利尿劑，抗高血壓藥，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，抗心絞痛藥物，降膽固醇防治動(dòng)脈粥樣硬化藥物等等，而用于腦血管藥物常用的有維腦路通、腦復(fù)康、鹽酸培他啶等，近年來(lái)腦復(fù)康、鹽酸培他啶注射液市場(chǎng)極為活躍，市場(chǎng)價(jià)格成數(shù)倍增長(zhǎng)，廣泛應(yīng)用于臨床，出口量增加，為該藥開(kāi)發(fā)生產(chǎn)發(fā)來(lái)最佳時(shí)期，從中可見(jiàn)，腦血管藥物的決定和可能的市場(chǎng)前景。據(jù)中國(guó)醫(yī)藥報(bào)1999年1月報(bào)道：對(duì)京、 津滬十三個(gè)地區(qū)醫(yī)院進(jìn)口藥使用情況調(diào)查：，又據(jù)報(bào)道：我國(guó)對(duì)11個(gè)成鄉(xiāng)普查，60 歲以上老年人口中，腦血管性癡呆患病率為3240人/萬(wàn)人。％。上海市典型醫(yī)院用藥分析, 心腦血管系統(tǒng)用藥排名第二位(世界上心腦血管病用藥排名第一位)％。因此我們可以肯定的講，隨著我國(guó)人口老齡化，心腦血管病患者不斷增加，特別是對(duì)腦血管病患者藥物需求將成倍增長(zhǎng)，而一個(gè)奧德金注射液作為新型的腦血管藥物，市場(chǎng)廣闊。我廠的產(chǎn)品已在全國(guó)各地區(qū)銷售，直銷區(qū)域：東北三省、江蘇、福建、江西、山東、天津等，商務(wù)代理區(qū)域：廣東、河南、河北、新疆、北京、上海等，直銷區(qū)域的月需求量為5萬(wàn)支/月，商務(wù)代理區(qū)域需求量為10萬(wàn)支，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，我廠5年內(nèi)的目標(biāo)年需求量為500萬(wàn)支。我廠的產(chǎn)品現(xiàn)正處于藥品生命周期的引入期，一年后會(huì)走入成長(zhǎng)階段；二年后會(huì)進(jìn)入成熟階段。鑒于國(guó)外瘋牛病及口蹄疫的出現(xiàn)，我廠已經(jīng)在全國(guó)部分區(qū)域籌建牛血基地而占據(jù)能源優(yōu)勢(shì)；并建立了專家網(wǎng)絡(luò)形成了人力資源優(yōu)勢(shì)，我們還具有專利的生產(chǎn)工藝，從而會(huì)延長(zhǎng)我們的產(chǎn)品生命周期。用現(xiàn)代營(yíng)銷策略，積極有效地進(jìn)行市場(chǎng)開(kāi)發(fā)，“奧德金注射液”替代進(jìn)口，占領(lǐng)國(guó)內(nèi)腦血管病市場(chǎng)，指日可待。可以說(shuō)該藥作為同類藥物中我國(guó)第一個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥，國(guó)家保護(hù)期六年，它作為一種純天然藥物，隨著人類回歸自然浪潮的興起，它的銷售剛剛開(kāi)始。小牛血去蛋白注射液自2000年6月在國(guó)內(nèi)上市以來(lái)，呈現(xiàn)了良好的市場(chǎng)前景，并準(zhǔn)備打入國(guó)際市場(chǎng)。由于本藥的主要作用機(jī)制在于改善缺氧、增加葡萄糖的利用，它沒(méi)有明顯的器官依賴性，因此我們目前正在開(kāi)發(fā)它用于老年性癡呆的治療，該病將是未來(lái)世紀(jì)人類的最大頑疾，目前沒(méi)有理想的治療方法。同時(shí)我們正開(kāi)發(fā)該藥口服片劑及膠囊等新的劑型。2． 本項(xiàng)目產(chǎn)品國(guó)內(nèi)主要研制單位及主要生產(chǎn)廠家研制、開(kāi)發(fā)情況；在建項(xiàng)目和已批準(zhǔn)擬開(kāi)工建設(shè)項(xiàng)目的生產(chǎn)能力，預(yù)計(jì)投產(chǎn)時(shí)間。我廠生產(chǎn)的小牛血去蛋白注射液是國(guó)家新藥管理局同類藥物中第一個(gè)批產(chǎn)的，為國(guó)內(nèi)首次生產(chǎn)，國(guó)家保護(hù)期六年，目前國(guó)內(nèi)同類產(chǎn)品包括血活素、腦活素類。血活素的生產(chǎn)廠家主要有黑龍江迪龍制藥有限公司、長(zhǎng)春常慶藥業(yè)等7家單位生產(chǎn)。但大部分廠家生產(chǎn)的產(chǎn)品均未達(dá)到國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，其中黑龍江迪龍制藥有限公司、長(zhǎng)春常慶藥業(yè)兩家申請(qǐng)達(dá)到國(guó)藥標(biāo)準(zhǔn)，但目前還未生產(chǎn)出國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的血活素，而且以上各廠家血活素均為注射劑型（2ml、5ml），沒(méi)有其他劑型，而錦州醫(yī)學(xué)院制藥廠生產(chǎn)的小牛血去蛋白注射液將有膠囊、軟膏、眼膏等不同劑型即將開(kāi)發(fā)問(wèn)世，并將建成國(guó)內(nèi)唯一的一家小牛血原料及系列產(chǎn)品基地。同時(shí)還有速止血等市場(chǎng)急需品種的上市。腦活素類藥物療效明顯低于小牛血去蛋白注射液，在市場(chǎng)上占有率呈下降趨勢(shì)，應(yīng)該處于成熟后期或衰退期，競(jìng)爭(zhēng)力逐漸下降并將逐漸被替代。本項(xiàng)目同類品種已經(jīng)投產(chǎn)，目前生產(chǎn)能力約為每年80萬(wàn)支。3． 分析本項(xiàng)目產(chǎn)品的國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)能力，替代進(jìn)口或出口的可能性，預(yù)測(cè)本項(xiàng)目市場(chǎng)占有份額，以及近期內(nèi)市場(chǎng)占有率的增長(zhǎng)情況，并說(shuō)明預(yù)測(cè)的根據(jù)。小牛血去蛋白注射液是目前臨床急需的促進(jìn)細(xì)胞代謝的藥物，屬于國(guó)內(nèi)首創(chuàng)的高科技生化新藥，在制作工藝中采用了純化、提取、超濾等現(xiàn)代化生物技術(shù)，同時(shí)對(duì)生產(chǎn)制備過(guò)程進(jìn)行了嚴(yán)格的控制，很難仿制。在吸取國(guó)外技術(shù)的基礎(chǔ)上，又大膽探索、發(fā)明了嶄新的生產(chǎn)制備工藝，同時(shí)申報(bào)了國(guó)家級(jí)專利。在質(zhì)量上我們的藥品是符合國(guó)家醫(yī)藥管理局審批標(biāo)準(zhǔn)的高質(zhì)量藥品。無(wú)論在質(zhì)量上和技術(shù)上都可與國(guó)外同類藥物相媲美。在臨床治療效果方面，本藥屬于純天然藥物，不但療效確切而且使用安全，副作用極低，這些數(shù)據(jù)都是通過(guò)基礎(chǔ)、臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)的，并得到國(guó)家科技技術(shù)鑒定委員會(huì)的專家鑒定，認(rèn)為本項(xiàng)目的研究已經(jīng)達(dá)到國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平。在價(jià)格方面，由于國(guó)內(nèi)同類產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均為省級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，未達(dá)到國(guó)家的標(biāo)準(zhǔn)，而且，由于我廠生產(chǎn)的小牛血去蛋白注射液在生產(chǎn)工藝和原料不同于其他產(chǎn)品，因此本品價(jià)格略高于同類產(chǎn)品，但由于本品的質(zhì)量及療效方面的出眾品質(zhì)；學(xué)術(shù)推廣理念；臨床科研觀察等優(yōu)勢(shì)使其被充分認(rèn)可，隨著市場(chǎng)的逐步深入而成為主導(dǎo)者。在國(guó)外市場(chǎng)方面，由于歐洲瘋牛病的影響，而國(guó)外同類藥品亦屬于血液制品，涉及到瘋牛病的問(wèn)題。很多國(guó)家對(duì)來(lái)自于歐美等國(guó)家的同類產(chǎn)品審查較為嚴(yán)格，而本藥的原材料（小牛血）主要產(chǎn)自中國(guó)東北，不存在瘋牛病的致病因素，同時(shí)我國(guó)對(duì)瘋牛病的嚴(yán)格控制保證了本品安全性，這與來(lái)自歐洲的同類產(chǎn)品相比較更容易被醫(yī)生及患者所接受，因此，在不久的將來(lái)完全替代進(jìn)口是可能的，基于同樣的道理，本制品也容易被國(guó)外的醫(yī)生及患者接受，完全有可能進(jìn)軍國(guó)際市場(chǎng)。本品的市場(chǎng)占有率：A類市場(chǎng)（北京、上海、天津、廣東、山東等）占有率達(dá)80%；B類市場(chǎng)（杭州、南寧、合肥、南昌等）占有率達(dá)60%；C類市場(chǎng)（桂林、金華、常州、鎮(zhèn)江等）占有率塔70%，全國(guó)市場(chǎng)總體占有率為50%。隨著我國(guó)人民生活水平的提高和人口城鄉(xiāng)比例的調(diào)整，藥品消費(fèi)存在很大的發(fā)展空間，%的速度增長(zhǎng)，%，研究開(kāi)發(fā)心腦血管疾病的藥物顯得尤為重要，預(yù)測(cè)我廠產(chǎn)品2005年銷售收入將增至1億以上。五、項(xiàng)目實(shí)施方案１. 項(xiàng)目開(kāi)發(fā)計(jì)劃：詳細(xì)描述項(xiàng)目各項(xiàng)研發(fā)工作、生產(chǎn)準(zhǔn)備工作、市場(chǎng)開(kāi)拓工作的進(jìn)展計(jì)劃，以甘特圖（注）的形式列出，并明確標(biāo)出完成各項(xiàng)工作預(yù)計(jì)所需時(shí)間及達(dá)到的階段目標(biāo)。此處列出的各項(xiàng)指標(biāo)應(yīng)與“總論”中“階段目標(biāo)”的描述相吻合。任務(wù) 研發(fā)階段生產(chǎn)準(zhǔn)備階段 市場(chǎng)開(kāi)拓工作階段GMP車間新建準(zhǔn)備階段 GMP標(biāo)準(zhǔn)的車間建設(shè)并通過(guò)認(rèn)證 擴(kuò)大再生產(chǎn)階段 1996 1998 2000 2001 2001 2002 2003 時(shí)間3月 12月 3月 1月 8月 8月 12月1996年3月研究開(kāi)始1996年12月申請(qǐng)國(guó)家專利1997年7月報(bào)國(guó)家新藥管理局審批1998年1月開(kāi)始臨床研究1998年12月通過(guò)國(guó)家藥審會(huì)2000年3月獲得國(guó)家新藥管理局批號(hào)，生產(chǎn)準(zhǔn)備階段2000年4月小批量生產(chǎn)，市場(chǎng)開(kāi)拓階段2001年1月擴(kuò)大生產(chǎn)準(zhǔn)備階段2001年8月新廠房的建設(shè)，銷售網(wǎng)絡(luò)形成2002年6月通過(guò)GMP認(rèn)證2002年7月擴(kuò)大生產(chǎn)：論述本項(xiàng)目需進(jìn)一步完善或新研發(fā)的技術(shù)內(nèi)容，并說(shuō)明在每項(xiàng)研發(fā)工作中將采取的具體技術(shù)方法、工藝流程和預(yù)計(jì)實(shí)現(xiàn)的技術(shù)參數(shù)。提出可以解決上述技術(shù)問(wèn)題的備選方案。為進(jìn)一步擴(kuò)大市場(chǎng)，滿足廣大患者的需要，本項(xiàng)目正在進(jìn)行擴(kuò)展研究，開(kāi)發(fā)小牛血去蛋白系列產(chǎn)品。主要包括：小牛血去蛋白膠囊、眼膏及軟膏。分別用于心腦血管缺血性疾病；眼科角膜、結(jié)膜病變，干眼癥，眼科手術(shù)術(shù)后及皮膚黏膜損傷、燒傷及褥瘡等的治療。該系列產(chǎn)品的研制是在小牛血去蛋白注射液研制成功的基礎(chǔ)上，利用不同的生產(chǎn)設(shè)備及過(guò)程研制而成的。目前三種新藥正在申報(bào)過(guò)程中。具體方法如下：在小牛血去蛋白注射液制備完成后通過(guò)干燥、制粒、粉碎、添加基質(zhì)等過(guò)程。工藝流程┌─────┐分離血清 ┌────┐乙醇除蛋白 ┌──────┐│小牛靜脈血│────→│小牛血清│─────→ │除蛋白上清液│└─────┘ └────┘ 離心 └─┬────┘ │蒸發(fā)濃縮 │ ┌─┐質(zhì)檢┌─────────┐超濾 ┌──┐粗濾 ┌───┐ │配│←─┤小牛血去蛋白提取液│←─ │濾液│←─ │濃縮液│ │液│ └─────────┘ └──┘ └───┘ └┬┘ │ | ↓ ↓ ┌──┐ ┌──┐燈檢 ┌──┐ 質(zhì)檢 ┌──┐│除菌├─→│灌封├─→ │包裝│──→ │成品│小牛血去蛋白注射液└──┘ └──┘ └──┘ └──┘添加眼膏、軟膏基質(zhì)高溫高壓消毒除菌質(zhì)檢小牛血去蛋白膠囊 小牛血去蛋白眼膏；小牛血去蛋白軟膏3） 主要技術(shù)參數(shù)：小牛血去蛋白膠囊 本品由小牛血經(jīng)去蛋白、蒸發(fā)、濃縮、超濾制得的提取物加適宜輔料制得?！拘誀睢勘酒窞辄S褐色（顆粒）。【鑒別】照高效液相色譜法（中國(guó)藥典2000年版二部附錄VD）測(cè)定。 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)： 以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，加水1000ml溶解，取820ml加甲醇180ml，作為流動(dòng)相，；檢測(cè)波長(zhǎng)293nm。取對(duì)照品溶液2μl注入液相色譜儀中，記錄保留時(shí)間，重復(fù)多次進(jìn)樣，%。供試品溶液的制備：取本品5粒，加水25ml溶解，過(guò)濾，濾液作為供試品溶液。測(cè)定法：吸取供試品溶液與奧德金注射液對(duì)照品溶液各2μl分別注入液相色譜儀，記錄保留時(shí)間，供試品主峰的保留時(shí)間應(yīng)與對(duì)照品主峰的保留時(shí)間一致?！緳z查】干燥失重：取本品1粒，依法檢查（中國(guó)藥典2000版二部附錄ⅧL），在53177。2℃下真空干燥4小時(shí)，減失重量不得過(guò)10%。 裝量差異：取本品20粒，依法檢查（中國(guó)藥典2000版二部附錄IE），應(yīng)符合規(guī)定。 崩解時(shí)限：取本品20粒，依法檢查（中國(guó)藥典2000版XA），應(yīng)符合規(guī)定。 微生物限度：取本品，依法檢查（中國(guó)藥典2000年版二部附錄ⅪJ）。每克樣品細(xì)菌數(shù)不得過(guò)1000個(gè)，真菌數(shù)不得過(guò)100個(gè)，不得檢出大腸桿菌。 活力測(cè)定：取本品5粒，加水25ml溶解，過(guò)濾，濾液作為供試品溶液。照呼吸活力測(cè)定法測(cè)定，；從測(cè)得的耗氧量計(jì)算出刺激指數(shù)（SI）。其它：應(yīng)符合膠囊劑項(xiàng)下有關(guān)各項(xiàng)規(guī)定。（中國(guó)藥典2000年版二部附錄IE）?！竞繙y(cè)定】a、多肽含量測(cè)定：取本品1粒，傾出全部?jī)?nèi)容物，加蒸餾水30ml溶解，過(guò)濾，濾液稀釋3倍，作為供試品溶液。照中國(guó)生物制品規(guī)程2000年版附錄蛋白質(zhì)含量測(cè)定第三法（lowry法）檢測(cè)，177。08mg/粒。 b、游離氨基酸含量測(cè)定：采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，流動(dòng)相 A ：乙腈= B 乙腈：水=4：1 梯度洗脫。流速1ml/min，波長(zhǎng)254nm，柱溫36℃。標(biāo)準(zhǔn)樣品衍生，將200μl的氨基酸標(biāo)準(zhǔn)液加入5毫升試管，加入1mg/ml的正亮氨酸25μl，再依次加入100mM異硫氰酸苯脂乙腈液100μl和1M三乙胺乙腈液100μl，室溫放置1小時(shí)，再加入400μl正己烷，振蕩，放置10min，取下層溶液用一次性濾膜過(guò)濾器（）過(guò)濾。