【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 場(chǎng)地、儀器和設(shè)備： 要點(diǎn)：樣品試制現(xiàn)場(chǎng) 是否具有 與試制該樣品相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備，并能 滿足 樣品生產(chǎn)的要求，臨床試驗(yàn)用樣品 和申報(bào)生產(chǎn)樣品的生產(chǎn)條件是否符合 《 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 》 的要求。 申報(bào)生產(chǎn)所需樣品 的試制是否在本企業(yè)生產(chǎn)車間內(nèi)進(jìn)行。 核查中發(fā)現(xiàn)的問題：提取罐最大容量為 1800L，而提取加水量為 2200L； 藥學(xué)方面 物料：原輔料 要點(diǎn)：樣品試制所需的原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等是否具有 合法來源 （如供貨協(xié)議、發(fā)票、藥品批準(zhǔn)證明性文件復(fù)印件等）。 核查時(shí)發(fā)現(xiàn)的問題：某體外診斷試劑盒，HIV1陽性血清由某單位惠贈(zèng)，但未提供相應(yīng)的贈(zèng)予證明。 樣品試制 藥學(xué)方面 物料：原輔料 要點(diǎn)：原輔料、藥材和提取物、直接接觸藥品的包裝材料等 購入時(shí)間或供貨時(shí)間 與樣品試制時(shí)間是否對(duì)應(yīng)， 購入量 是否滿足樣品試制的需求。 核查中發(fā)現(xiàn)的問題：某中藥 6類新藥， 04年和 07年的兩張發(fā)票中藥材 A購入量分別為 12kg和 10kg，而 04年試制樣品所用藥材 A的量就達(dá) 40kg，藥材購入量不能夠滿足試驗(yàn)用量。 要點(diǎn)：樣品試制用的原輔料及直接接觸藥品的包裝材料是否有 檢驗(yàn)報(bào)告書 。 樣品試制 藥學(xué)方面 物料：試制樣品 要點(diǎn)：樣品試制量、剩余量與使用量之間的關(guān)系是否對(duì)應(yīng)一致。 核查時(shí)發(fā)現(xiàn)的問題：某化藥申報(bào)生產(chǎn)，為了提高驗(yàn)證資料說服力，將實(shí)際樣品試制量放大 10倍 ，虛假申報(bào)樣品試制量 。 要點(diǎn)：尚在進(jìn)行的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究是否有留樣，該樣品所用直接接觸藥品的包裝材料是否與申報(bào)資料一致。 樣品試制 藥學(xué)方面 研究記錄： 要點(diǎn)：樣品試制是否具有制備記錄或原始批生產(chǎn)記錄，樣品制備記錄項(xiàng)目及其內(nèi)容應(yīng)齊全，如試制時(shí)間、試制過程及相關(guān)關(guān)鍵工藝參數(shù)、中間體檢驗(yàn)記錄等。（是否與申報(bào)資料相符） 核查中發(fā)現(xiàn)的問題：某化藥 A批樣品有關(guān)物質(zhì)檢查和 B批樣品含量測(cè)定日期均早于其試制完成日期，申報(bào)單位解釋為在大規(guī)模壓片及包衣前，為調(diào)試設(shè)備進(jìn)行了預(yù)試驗(yàn)，相關(guān)試驗(yàn)均采用預(yù)壓片進(jìn)行檢測(cè)，其中含量測(cè)定使用的是包衣后的樣品，有關(guān)物質(zhì)使用的是未經(jīng)包衣的素片，但預(yù)實(shí)驗(yàn)相關(guān)情況在批生產(chǎn)及檢驗(yàn)記錄、樣品使用記錄及申報(bào)資料中均無體現(xiàn)； 樣品試制 藥學(xué)方面 研究記錄： 要點(diǎn)：申報(bào)生產(chǎn)所需樣品的原始批生產(chǎn)記錄是否與申報(bào)工藝對(duì)應(yīng)。 核查中發(fā)現(xiàn)的問題：某化藥復(fù)方制劑 首批產(chǎn)品的批生產(chǎn)記錄與申報(bào)生產(chǎn)時(shí)的申報(bào)資料不一致 ，申報(bào)資料中未體現(xiàn)實(shí)際加入的崩解劑和表面活性劑。 樣品試制 藥學(xué)方面 質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn) 藥學(xué)方面 研制人員：是否從事過該項(xiàng)研究工作，并與申報(bào)資料的記載一致。 場(chǎng)所、設(shè)備和儀器： 要點(diǎn)：是否具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備和儀器。 核查中發(fā)現(xiàn)的問題：某變更有效期補(bǔ)充申請(qǐng)，現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)發(fā)現(xiàn)，該單位因供電問題已停產(chǎn)，相關(guān)研究人員大多離職，認(rèn)為該單位暫不具備相應(yīng)的生產(chǎn)檢驗(yàn)條件 物料： 要點(diǎn)：用于質(zhì)量、穩(wěn)定性研究的 樣品批號(hào) 、 研究時(shí)間 與樣品 試制時(shí)間 的關(guān)系是否相對(duì)應(yīng)。 核查中發(fā)現(xiàn)的問題：用于質(zhì)量研究的樣品無批號(hào)，有多批試制樣品時(shí)，無法確認(rèn)所用樣品的試制時(shí)間與質(zhì)量研究的時(shí)間是否對(duì)應(yīng)。 要點(diǎn)：對(duì)照研究所用 對(duì)照藥品 是否具有 來源證明 。 要點(diǎn)：所用的 對(duì)照品 /標(biāo)準(zhǔn)品 是否具有 合法來源 ，如為 工作對(duì)照品 ，是否有完整的 標(biāo)化記錄 。 質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn) 藥學(xué)方面 質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn) 藥學(xué)方面 研究記錄： 要點(diǎn)：研究期間的儀器設(shè)備是否 校驗(yàn) 合格，是否具有 使用記錄 ，記錄時(shí)間與研究時(shí)間是否對(duì)應(yīng)一致，記錄內(nèi)容是否與申報(bào)資料一致。 問題：某化藥 本品的儀器使用記錄，而核查時(shí)正在研究的其它十余個(gè)品種均無儀器使用記錄。 無，或不規(guī)范，項(xiàng)目不全 研究記錄： 要點(diǎn)：質(zhì)量研究 各項(xiàng)目 以及 方法學(xué)考察內(nèi)容 是否完整，各檢驗(yàn)項(xiàng)目中是否記錄了所有的 原始數(shù)據(jù) ， 數(shù)據(jù)格式 是否與所用的儀器設(shè)備匹配，質(zhì)量研究各項(xiàng)目（鑒別、檢查、含量測(cè)定等）是否有 實(shí)驗(yàn)記錄 、 實(shí)驗(yàn)圖譜 及實(shí)驗(yàn)方法學(xué)考察內(nèi)容。 要點(diǎn)：穩(wěn)定性研究過程中 各時(shí)間點(diǎn) 的 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù) 是否合乎常規(guī)，原始記錄數(shù)據(jù)與申報(bào)資料是否一致。 核查中發(fā)現(xiàn)的問題：某化藥 6類，僅按照藥典標(biāo)準(zhǔn)對(duì)三批樣品進(jìn)行了檢驗(yàn)，未進(jìn)行方法學(xué)研究，穩(wěn)定性研究未對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，申報(bào)資料不符合要求 質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn) 藥學(xué)方面 質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn) 藥學(xué)方面 數(shù)據(jù)溯源： 研究實(shí)驗(yàn)圖譜是否可溯源， IR、 UV、 HPLC、 GC等具數(shù)字信號(hào)處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有 可追溯的關(guān)鍵信息 （如帶有存盤路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)文件名和數(shù)據(jù)采集時(shí)間），各 圖譜的電子版 是否保存完好；需目視檢查的項(xiàng)目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片 或數(shù)碼照相所得的電子文件。 核查中發(fā)現(xiàn)的問題某化藥 ，金屬離子的含量測(cè)定采用原子吸收法，僅在記錄中提供了手抄數(shù)據(jù)，既未提供打印的數(shù)據(jù)報(bào)告，現(xiàn)場(chǎng)考核也無法提供電子存檔文件。 數(shù)據(jù)溯源： 要點(diǎn)：質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究原始實(shí)驗(yàn)圖譜是否真實(shí)可信，是否存在篡改圖譜信息（如采集時(shí)間）、一圖多用等現(xiàn)象。 核查中發(fā)現(xiàn)的問題：某中藥變更包裝材料，穩(wěn)定性研究多張 HPLC圖譜中的實(shí)驗(yàn)時(shí)間在報(bào)告時(shí)間之后，時(shí)序顛倒，無法給出合理解釋。 質(zhì)量、穩(wěn)定性研究及樣品檢驗(yàn) 藥學(xué)方面 核查要點(diǎn) ? 藥理毒理方面 1. 研究條件 2. 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 3. 原始記錄 4. 委托研究 藥理毒理方面 制度：是否建立實(shí)驗(yàn)研究相關(guān)的管理制度，并在研究中予以執(zhí)行。 研究人員：是否從事過該項(xiàng)研究工作，并與申報(bào)資料的記載一致。 場(chǎng)所、設(shè)備和儀器： 要點(diǎn)：研究現(xiàn)場(chǎng)是否具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備和儀器。 注：國(guó)食藥監(jiān)安 【 2022】 587號(hào)：關(guān)于推進(jìn)實(shí)施 《 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 》 的通知： …… 自 ，未在國(guó)內(nèi)上市銷售的化學(xué)原料藥及 …… 非臨床安全性評(píng)價(jià)研究必須在經(jīng)過 GLP認(rèn)證，符合 GLP要求的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。 藥理毒理方面 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物： 要點(diǎn)：是否具有 購置 實(shí)驗(yàn)所用動(dòng)物的確切 憑證 。 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 購置時(shí)間 和 數(shù)量 是否 與申報(bào)資料對(duì)應(yīng)一致。 購置實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的 種系 、 等級(jí) 、 合格證號(hào) 、 個(gè)體特征 等是否 與申報(bào)資料對(duì)應(yīng)一致 。 核查中發(fā)現(xiàn)的問題：某化藥注射劑 ，申報(bào)資料中記錄體內(nèi)試驗(yàn) 小鼠動(dòng)物許可證號(hào)與原始記錄中記錄的許可證號(hào)不一致。 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物： 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的 飼養(yǎng)單位 應(yīng)具備相應(yīng)的 資質(zhì) ，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為本單位飼養(yǎng)繁殖的 ，是否能提供本單位具有飼養(yǎng)動(dòng)物的 資質(zhì)證明 及動(dòng)物 飼養(yǎng)繁殖的記錄 。 藥理毒理方面 藥理毒理方面 研究記錄： 要點(diǎn)：研究期間的儀器設(shè)備是否 校驗(yàn) 合格，是否具有 使用記錄 ，記錄時(shí)間與研究 時(shí)間 是否對(duì)應(yīng)一致， 記錄內(nèi)容 是否與申報(bào)資料一致。 各項(xiàng)實(shí)驗(yàn) 原始記錄 是否真實(shí)、準(zhǔn)確、完整，是否與申報(bào)資料一致。 原始記錄中的 實(shí)驗(yàn)單位 、 人員 、 日期 、 數(shù)據(jù) 、以及實(shí)驗(yàn)結(jié)果 等是否 與申報(bào)資料一致 。 原始資料中 供試品 、 對(duì)照品 的 配制 、 儲(chǔ)存 等記錄是否完整，是否和申報(bào)資料中反映的情況相對(duì)應(yīng)。 研究記錄： 現(xiàn)場(chǎng)核查時(shí)發(fā)現(xiàn)的問題：毒理學(xué)研究原始記錄遺失，僅提供了相關(guān)病理切片，無法證明真實(shí)性； 某中藥 5類新藥，藥效學(xué)研究原始記錄中多項(xiàng)試驗(yàn)缺少藥品批號(hào)、動(dòng)物體重的數(shù)據(jù)，以及藥品配制、給藥和試驗(yàn)過程以及指標(biāo)檢