【文章內(nèi)容簡介】 成套設備 1 55 升降機 1 56 彩色無紙記錄儀配數(shù)據(jù)分 析軟件 EN88000 1 57 美國艾默生變頻器 30KW 1 58 生物信號采集系統(tǒng) 1 59 102G 氣相色譜儀氣相色譜數(shù)據(jù)處理機 1 60 積分儀 島津 CR6A 1 61 電子天平 BP121S 3 62 恒定濕熱試驗箱 SH010 2 63 低溫瓶 DP165 1 64 電子天平 BP61S 3 65 投影旋光儀 WZZT1 1 66 316L 列管式冷凝器 2 平方米 1 67 電子天 平 BP61 1 68 電子天平 BP190S 1 四 .企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新活動開展情況，包括年度重點創(chuàng)新項目的實施效果、關(guān)鍵核心技術(shù)掌握程度和產(chǎn)品的自主創(chuàng)新情況、資源綜合利用、節(jié)能降耗、清潔生產(chǎn)等創(chuàng)新情況。 技術(shù)中心主要承擔公司長線戰(zhàn)略品種和重大創(chuàng)新的研發(fā)；頭孢類原料藥新藥開發(fā)和在線產(chǎn)品的工藝改進、成本降低和質(zhì)量提高。 2020年 企業(yè)技術(shù) 中心 工作 創(chuàng)新開展 情況如下： 完成國家支撐計劃 頭孢、碳青霉烯 系列 的綠色合成技術(shù)集成與示范。 本項目于 2020 年立項， 2020 年 6 月結(jié)束，經(jīng)產(chǎn)學研結(jié)合 ，攻克了頭孢及碳青霉烯系列原料藥生產(chǎn)過程中存在的關(guān)鍵共性問題，形成了 13 5 項綠色化學關(guān)鍵共性技術(shù) ，完成了頭孢噻肟、西司他丁、厄他倍南及其關(guān)鍵中間體 4乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮（ 4AA）的傳統(tǒng)工藝的綠色化改造，實現(xiàn)了產(chǎn)品質(zhì)量升級和節(jié)能、降耗、減排的目的，課題在反應路徑設計、有毒有害物質(zhì)替代和副產(chǎn)物資源綜合利用等方面有創(chuàng)新，該課題在公司建成年產(chǎn) 80 噸頭孢噻肟的綠色合成示范線，三廢治理符合環(huán)保部門要求。產(chǎn)品經(jīng)浙江省食品藥品檢驗所、中國藥品生物檢定所檢測，符合相關(guān)標準要求，經(jīng)用戶使用，反映良好，具有較好的社會經(jīng)濟效益。 完成浙江省重大科技專項體等主題項目 耐β 內(nèi)酰胺酶的頭孢菌素酯化合物及其鹽的研究。 該項目于 2020 年 12 月立項，項目組成員經(jīng)過四年的設計、研發(fā)，合成了國內(nèi)新型的耐 β 內(nèi)酰胺酶藥物舒他美，按照化學藥 類新藥臨床前研究的技術(shù)要求，完成了結(jié)構(gòu)確證、藥效、藥代、毒理、制劑、質(zhì)量標準等全部臨床前研究工作。 現(xiàn)已獲原料藥及制劑的藥品注冊申請受理通知書（受理號： CXHL0900593 浙、 CXHL0900594 浙），并獲國家發(fā)明專利（ ）和美國專利（ US 7， 750， 148 B2）各 1 項。 完成注射用紅花黃色素靜脈注射對急性腦缺血的藥效學研究 該項目委托中國人民解放軍第二軍醫(yī)大學進行研究開發(fā)。注射用紅花黃色素是我公司 2020 年上市的產(chǎn)品，臨床主要用于治療急性心肌缺血。本次實驗目的是為了發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品對急性腦缺血是否有防治作用，為將來在臨床擴大適應癥而進行的臨床前藥效學研究。為了檢驗 14 注射用紅花黃色素靜脈注射給藥對急性腦缺血是否有防治作用。研究結(jié)果 顯示 ： 1）注射用紅花黃色素對腦血管具有非常好的選擇性和舒張作用； 2） 注射用紅花黃色素靜脈注射用于急性腦缺血時劑量不能太高； 3） 注射用紅花黃 色素中高劑量組有非常顯著的減少伊文 思藍從腦血管中的溢出的作用，說明該藥對降低血管通透性有較好作用； 4） 提示今后在臨床用于治療急性腦缺血時應選用靜脈滴注的方法給藥； 5） 注射用紅花黃色素有非常好的抗大鼠血小板聚集的作用 ； 6） 注射用紅花黃色素對降低血液粘滯度有顯著作用 。 完成頭孢西丁酸工藝改進 研 究 完成 頭孢西丁 7 位反應工藝改進，更換氯化試劑。用次氯酸叔丁基的方法制備頭孢噻吩 7 位上甲氧基，收率為 82%左右，純度大于等于 90%，代替了原來的 NCS，從源頭上大幅降低三廢量。對每步反應進行了高效液相跟蹤 建立了分析方法， 使得反應的程度得到了有效的控制。 老工藝 三位的水解采用強堿低溫來進行， 經(jīng)研究決定模仿 國內(nèi)先進的酶解方法水解。 實驗證明 用酶解來水解，不僅條件溫和，而且理論上產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化率可以達到 100%。 完成頭孢地嗪鈉異常毒性研究。 該項目 主要研究雜質(zhì)（ M,頭孢噻肟鈉，頭孢他美鈉， AE 活性酯） 、含量 、 主原料（ 7aca, AE 活性酯 ,頭孢地嗪側(cè)鏈） 、 結(jié)晶條件（結(jié)晶溫度，滴加速度等） 等因素對異常毒性 的影響 。 15 研究結(jié)果顯示 ： 頭孢地嗪鈉異常毒性跟主原料品 質(zhì)，結(jié)晶條件，沒有明顯影響。對頭孢地嗪酸的純度和含量有明顯影響 ， 對沒有達到技術(shù)指標的產(chǎn)品 采取重結(jié)晶的方法， 研究結(jié)果顯示 頭孢地嗪酸純度 在99%以上，含量 在 99%以上，按現(xiàn)有工藝結(jié)晶， 不會出現(xiàn) 頭孢地嗪鈉異常毒性不合格 現(xiàn)象 。 完成坎地沙坦工藝研究。 公司 針對有個別客戶反應的坎地沙坦酯的穩(wěn)定性問題開展 研究 ，研究者 對近年來報道的資料進行 了檢索和分析后，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品的晶型對產(chǎn)品的穩(wěn)定性有一定的影響，研究者 著手制備了不同條件的產(chǎn)品并做了穩(wěn)定性試驗，得到的結(jié)果和預期一致。通過控制結(jié)晶前的條件使得產(chǎn)品的穩(wěn)定性和客戶對照的樣品完全一致， 得到的產(chǎn)品 純度 達到%，雜質(zhì)少，熔點均在 160℃以上。產(chǎn)品的合成收率提高 3%左右 ，產(chǎn)品符合客戶要求 。 在此基礎(chǔ)上研究人員 進一步對母液 進行了回收和套用，回收的產(chǎn)物可進行重結(jié)晶回收利用，大大減少三廢污染排放量，達到綠色化工的目標 。 完成紅花黃色素工藝及劑型研究 紅花黃色素 工藝研究成果： 對傳統(tǒng)的提取工藝進行創(chuàng)新，用水提取、 SephadexLH20 層析、納濾濃縮、分離、分子篩純化、膜濃縮等高科技手段代替?zhèn)鹘y(tǒng)的水提醇沉后即過濾灌裝的老工藝，從而大大提高了產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性。 紅花黃色素 劑型研究 成果 ： 紅花黃色素具有活血化瘀，通脈止痛之功效， 我公司已有注射劑 16 生 產(chǎn)批文，為方便患者用藥，豐富公司紅花產(chǎn)品系列進行口服固體制劑的研究。 口服劑型的開發(fā)關(guān)鍵問題是吸收和藥效學研究方法問題，為此我們摸索了片、膠囊等普通劑型，還進行了舌下片、滴丸等劑型的研究，利用麻醉犬進行吸收、藥效的試驗。完成了初步的藥代和藥效試驗： 1） 藥代動力學實驗 進行 血中蛋白的去除、羥基紅花黃素 A 的回收率、紅花檢測體外試驗專屬性定位液相測定、血藥濃度檢測方法摸索 等研究。 對 注射用紅花黃色素原料與紅花提取物的口服灌胃吸收情況 進行比較。 進行 紅花體外試驗，摸索紅花與血漿結(jié)合程度，及各個時間點HPLC 的檢測 。 2） 藥效試驗（凝血試驗） 摸索紅花黃色素抗凝血試驗藥效試驗方法，考察了給藥劑量、重復給藥、溫度等對藥效的影響。 比較紅花黃色素不同給藥方式（灌胃、注射），抗凝血藥效的結(jié)果。 實驗證明不管是灌胃給藥還是舌下給藥，生物利用度均比較低。犬藥代試驗表明舌下給藥比灌胃給藥更低只有 %，而灌胃給藥有%。犬的抗凝血藥效試驗表明生物利用度與藥效成正比。所以灌胃給藥的藥效要高于舌下給藥。 完成 頭孢孟多酯鈉工藝改進 對 中間體 7ATCA 的結(jié)晶條件 進行 優(yōu)化 ， 改變油水比例，使 17 7ATCA 的結(jié)晶固體狀態(tài)由花生米狀 變 為細沙狀，避免了雜質(zhì)的包夾 ，大大提高產(chǎn)品質(zhì)量 。降低溶媒單耗 60%，使生產(chǎn)成本 每公斤降低 40 元，以年產(chǎn) 20 噸計可節(jié)約成本 80 萬 元。 對 頭孢 孟多酯酸的合成工藝 進行 優(yōu)化 ， 使 7ATCA的轉(zhuǎn)化率由 93%提高至 99%， 使頭孢 孟多酯鈉重量收率提高 8%。 該工藝改進 使生產(chǎn)成本 降低 90 元 /公斤，以年產(chǎn) 20 噸計可節(jié)約成本 180 萬 元。 完成 鹽酸頭孢替安工藝研究 2020 年 公司為降低成本，提高產(chǎn)品質(zhì)量，提高產(chǎn)品在市場上的競爭力， 對 鹽酸頭孢替安 進行工藝研究，在 7ACMT 合成中，不采用同體形式離 心取出，