【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 成套設(shè)備 1 55 升降機(jī) 1 56 彩色無(wú)紙記錄儀配數(shù)據(jù)分 析軟件 EN88000 1 57 美國(guó)艾默生變頻器 30KW 1 58 生物信號(hào)采集系統(tǒng) 1 59 102G 氣相色譜儀氣相色譜數(shù)據(jù)處理機(jī) 1 60 積分儀 島津 CR6A 1 61 電子天平 BP121S 3 62 恒定濕熱試驗(yàn)箱 SH010 2 63 低溫瓶 DP165 1 64 電子天平 BP61S 3 65 投影旋光儀 WZZT1 1 66 316L 列管式冷凝器 2 平方米 1 67 電子天 平 BP61 1 68 電子天平 BP190S 1 四 .企業(yè)技術(shù)創(chuàng)新活動(dòng)開(kāi)展情況，包括年度重點(diǎn)創(chuàng)新項(xiàng)目的實(shí)施效果、關(guān)鍵核心技術(shù)掌握程度和產(chǎn)品的自主創(chuàng)新情況、資源綜合利用、節(jié)能降耗、清潔生產(chǎn)等創(chuàng)新情況。 技術(shù)中心主要承擔(dān)公司長(zhǎng)線戰(zhàn)略品種和重大創(chuàng)新的研發(fā)；頭孢類原料藥新藥開(kāi)發(fā)和在線產(chǎn)品的工藝改進(jìn)、成本降低和質(zhì)量提高。 2020年 企業(yè)技術(shù) 中心 工作 創(chuàng)新開(kāi)展 情況如下： 完成國(guó)家支撐計(jì)劃 頭孢、碳青霉烯 系列 的綠色合成技術(shù)集成與示范。 本項(xiàng)目于 2020 年立項(xiàng)， 2020 年 6 月結(jié)束，經(jīng)產(chǎn)學(xué)研結(jié)合 ，攻克了頭孢及碳青霉烯系列原料藥生產(chǎn)過(guò)程中存在的關(guān)鍵共性問(wèn)題，形成了 13 5 項(xiàng)綠色化學(xué)關(guān)鍵共性技術(shù) ，完成了頭孢噻肟、西司他丁、厄他倍南及其關(guān)鍵中間體 4乙酰氧基氮雜環(huán)丁酮（ 4AA）的傳統(tǒng)工藝的綠色化改造，實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)品質(zhì)量升級(jí)和節(jié)能、降耗、減排的目的，課題在反應(yīng)路徑設(shè)計(jì)、有毒有害物質(zhì)替代和副產(chǎn)物資源綜合利用等方面有創(chuàng)新，該課題在公司建成年產(chǎn) 80 噸頭孢噻肟的綠色合成示范線，三廢治理符合環(huán)保部門(mén)要求。產(chǎn)品經(jīng)浙江省食品藥品檢驗(yàn)所、中國(guó)藥品生物檢定所檢測(cè)，符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求，經(jīng)用戶使用，反映良好，具有較好的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。 完成浙江省重大科技專項(xiàng)體等主題項(xiàng)目 耐β 內(nèi)酰胺酶的頭孢菌素酯化合物及其鹽的研究。 該項(xiàng)目于 2020 年 12 月立項(xiàng)，項(xiàng)目組成員經(jīng)過(guò)四年的設(shè)計(jì)、研發(fā)，合成了國(guó)內(nèi)新型的耐 β 內(nèi)酰胺酶藥物舒他美，按照化學(xué)藥 類新藥臨床前研究的技術(shù)要求，完成了結(jié)構(gòu)確證、藥效、藥代、毒理、制劑、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等全部臨床前研究工作。 現(xiàn)已獲原料藥及制劑的藥品注冊(cè)申請(qǐng)受理通知書(shū)（受理號(hào)： CXHL0900593 浙、 CXHL0900594 浙），并獲國(guó)家發(fā)明專利（ ）和美國(guó)專利（ US 7， 750， 148 B2）各 1 項(xiàng)。 完成注射用紅花黃色素靜脈注射對(duì)急性腦缺血的藥效學(xué)研究 該項(xiàng)目委托中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)進(jìn)行研究開(kāi)發(fā)。注射用紅花黃色素是我公司 2020 年上市的產(chǎn)品，臨床主要用于治療急性心肌缺血。本次實(shí)驗(yàn)?zāi)康氖菫榱税l(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品對(duì)急性腦缺血是否有防治作用，為將來(lái)在臨床擴(kuò)大適應(yīng)癥而進(jìn)行的臨床前藥效學(xué)研究。為了檢驗(yàn) 14 注射用紅花黃色素靜脈注射給藥對(duì)急性腦缺血是否有防治作用。研究結(jié)果 顯示 ： 1）注射用紅花黃色素對(duì)腦血管具有非常好的選擇性和舒張作用； 2） 注射用紅花黃色素靜脈注射用于急性腦缺血時(shí)劑量不能太高； 3） 注射用紅花黃 色素中高劑量組有非常顯著的減少伊文 思藍(lán)從腦血管中的溢出的作用，說(shuō)明該藥對(duì)降低血管通透性有較好作用； 4） 提示今后在臨床用于治療急性腦缺血時(shí)應(yīng)選用靜脈滴注的方法給藥； 5） 注射用紅花黃色素有非常好的抗大鼠血小板聚集的作用 ； 6） 注射用紅花黃色素對(duì)降低血液粘滯度有顯著作用 。 完成頭孢西丁酸工藝改進(jìn) 研 究 完成 頭孢西丁 7 位反應(yīng)工藝改進(jìn)，更換氯化試劑。用次氯酸叔丁基的方法制備頭孢噻吩 7 位上甲氧基，收率為 82%左右，純度大于等于 90%，代替了原來(lái)的 NCS，從源頭上大幅降低三廢量。對(duì)每步反應(yīng)進(jìn)行了高效液相跟蹤 建立了分析方法， 使得反應(yīng)的程度得到了有效的控制。 老工藝 三位的水解采用強(qiáng)堿低溫來(lái)進(jìn)行， 經(jīng)研究決定模仿 國(guó)內(nèi)先進(jìn)的酶解方法水解。 實(shí)驗(yàn)證明 用酶解來(lái)水解，不僅條件溫和，而且理論上產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化率可以達(dá)到 100%。 完成頭孢地嗪鈉異常毒性研究。 該項(xiàng)目 主要研究雜質(zhì)（ M,頭孢噻肟鈉，頭孢他美鈉， AE 活性酯） 、含量 、 主原料（ 7aca, AE 活性酯 ,頭孢地嗪側(cè)鏈） 、 結(jié)晶條件（結(jié)晶溫度，滴加速度等） 等因素對(duì)異常毒性 的影響 。 15 研究結(jié)果顯示 ： 頭孢地嗪鈉異常毒性跟主原料品 質(zhì)，結(jié)晶條件，沒(méi)有明顯影響。對(duì)頭孢地嗪酸的純度和含量有明顯影響 ， 對(duì)沒(méi)有達(dá)到技術(shù)指標(biāo)的產(chǎn)品 采取重結(jié)晶的方法， 研究結(jié)果顯示 頭孢地嗪酸純度 在99%以上，含量 在 99%以上，按現(xiàn)有工藝結(jié)晶， 不會(huì)出現(xiàn) 頭孢地嗪鈉異常毒性不合格 現(xiàn)象 。 完成坎地沙坦工藝研究。 公司 針對(duì)有個(gè)別客戶反應(yīng)的坎地沙坦酯的穩(wěn)定性問(wèn)題開(kāi)展 研究 ，研究者 對(duì)近年來(lái)報(bào)道的資料進(jìn)行 了檢索和分析后，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品的晶型對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性有一定的影響，研究者 著手制備了不同條件的產(chǎn)品并做了穩(wěn)定性試驗(yàn)，得到的結(jié)果和預(yù)期一致。通過(guò)控制結(jié)晶前的條件使得產(chǎn)品的穩(wěn)定性和客戶對(duì)照的樣品完全一致， 得到的產(chǎn)品 純度 達(dá)到%，雜質(zhì)少，熔點(diǎn)均在 160℃以上。產(chǎn)品的合成收率提高 3%左右 ，產(chǎn)品符合客戶要求 。 在此基礎(chǔ)上研究人員 進(jìn)一步對(duì)母液 進(jìn)行了回收和套用，回收的產(chǎn)物可進(jìn)行重結(jié)晶回收利用，大大減少三廢污染排放量，達(dá)到綠色化工的目標(biāo) 。 完成紅花黃色素工藝及劑型研究 紅花黃色素 工藝研究成果： 對(duì)傳統(tǒng)的提取工藝進(jìn)行創(chuàng)新，用水提取、 SephadexLH20 層析、納濾濃縮、分離、分子篩純化、膜濃縮等高科技手段代替?zhèn)鹘y(tǒng)的水提醇沉后即過(guò)濾灌裝的老工藝，從而大大提高了產(chǎn)品的質(zhì)量和穩(wěn)定性。 紅花黃色素 劑型研究 成果 ： 紅花黃色素具有活血化瘀，通脈止痛之功效， 我公司已有注射劑 16 生 產(chǎn)批文，為方便患者用藥，豐富公司紅花產(chǎn)品系列進(jìn)行口服固體制劑的研究。 口服劑型的開(kāi)發(fā)關(guān)鍵問(wèn)題是吸收和藥效學(xué)研究方法問(wèn)題，為此我們摸索了片、膠囊等普通劑型，還進(jìn)行了舌下片、滴丸等劑型的研究，利用麻醉犬進(jìn)行吸收、藥效的試驗(yàn)。完成了初步的藥代和藥效試驗(yàn)： 1） 藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn) 進(jìn)行 血中蛋白的去除、羥基紅花黃素 A 的回收率、紅花檢測(cè)體外試驗(yàn)專屬性定位液相測(cè)定、血藥濃度檢測(cè)方法摸索 等研究。 對(duì) 注射用紅花黃色素原料與紅花提取物的口服灌胃吸收情況 進(jìn)行比較。 進(jìn)行 紅花體外試驗(yàn)，摸索紅花與血漿結(jié)合程度，及各個(gè)時(shí)間點(diǎn)HPLC 的檢測(cè) 。 2） 藥效試驗(yàn)（凝血試驗(yàn)） 摸索紅花黃色素抗凝血試驗(yàn)藥效試驗(yàn)方法，考察了給藥劑量、重復(fù)給藥、溫度等對(duì)藥效的影響。 比較紅花黃色素不同給藥方式（灌胃、注射），抗凝血藥效的結(jié)果。 實(shí)驗(yàn)證明不管是灌胃給藥還是舌下給藥，生物利用度均比較低。犬藥代試驗(yàn)表明舌下給藥比灌胃給藥更低只有 %，而灌胃給藥有%。犬的抗凝血藥效試驗(yàn)表明生物利用度與藥效成正比。所以灌胃給藥的藥效要高于舌下給藥。 完成 頭孢孟多酯鈉工藝改進(jìn) 對(duì) 中間體 7ATCA 的結(jié)晶條件 進(jìn)行 優(yōu)化 ， 改變油水比例，使 17 7ATCA 的結(jié)晶固體狀態(tài)由花生米狀 變 為細(xì)沙狀，避免了雜質(zhì)的包夾 ，大大提高產(chǎn)品質(zhì)量 。降低溶媒單耗 60%，使生產(chǎn)成本 每公斤降低 40 元，以年產(chǎn) 20 噸計(jì)可節(jié)約成本 80 萬(wàn) 元。 對(duì) 頭孢 孟多酯酸的合成工藝 進(jìn)行 優(yōu)化 ， 使 7ATCA的轉(zhuǎn)化率由 93%提高至 99%， 使頭孢 孟多酯鈉重量收率提高 8%。 該工藝改進(jìn) 使生產(chǎn)成本 降低 90 元 /公斤，以年產(chǎn) 20 噸計(jì)可節(jié)約成本 180 萬(wàn) 元。 完成 鹽酸頭孢替安工藝研究 2020 年 公司為降低成本，提高產(chǎn)品質(zhì)量，提高產(chǎn)品在市場(chǎng)上的競(jìng)爭(zhēng)力， 對(duì) 鹽酸頭孢替安 進(jìn)行工藝研究，在 7ACMT 合成中，不采用同體形式離 心取出，