微生物藥物研究開題報(bào)告(編輯修改稿)
2025-02-14 23:37 本頁(yè)面
【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 中國(guó)已經(jīng)成為阿維菌素的唯一生產(chǎn)國(guó)。此外，多拉菌素是一種比阿維菌素更好用、更有效的微生物農(nóng)藥, 其由經(jīng)基因工程改造后的除蟲鏈霉菌進(jìn)行工業(yè)生產(chǎn), 其工業(yè)菌因被國(guó)外壟斷，所以多拉菌素在一段時(shí)間內(nèi)價(jià)格很高。但是，我國(guó)科研人員通過刪除阿維菌素生物合成基因簇中的支鏈酮酸脫氫酶基因bkdF 和寡霉素生物合成基因簇中的起始基因 olmA1 等,構(gòu)造了我國(guó)專利的多拉菌素工業(yè)菌株，這對(duì)于我國(guó)在國(guó)際微生物農(nóng)藥創(chuàng)新競(jìng)爭(zhēng)力方面起到了重要意義。紅霉素是一種重要的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，只有紅霉素A是有效成分，而在紅霉素A生物合成過程中會(huì)產(chǎn)生中間產(chǎn)物紅霉素B和紅霉素C，因而實(shí)際得到的紅霉素品質(zhì)并不高。華東理工大學(xué)和中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所相關(guān)研究人員，通過調(diào)控紅色糖多孢菌中參與紅霉素生物合成的 PKS 后修飾酶 EryK (P450羥基化酶) 和 EryG (依賴 S腺苷甲硫氨酸的 O甲基轉(zhuǎn)移酶) 的生物合成量, 最終實(shí)現(xiàn)了紅色糖多孢菌發(fā)酵過程中紅霉素 A的產(chǎn)量提升和紅霉素的品質(zhì)提升。螺旋霉素是另一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,雖然其作用機(jī)理、抗菌圖譜與紅霉素相類似，但是抗菌效應(yīng)比紅霉素稍差。中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物技術(shù)研究所的相關(guān)研究人員，通過構(gòu)效關(guān)系研究表明，螺旋霉素分子的碳霉糖部分經(jīng)過439。39。酰化可增加分子的脂溶性 , 因而提高其組織濃度從而增加其抗菌效應(yīng)。將來自耐熱鏈霉菌碳霉素生物合成基因簇中的編碼異戊?；D(zhuǎn)移酶基因?qū)氩⒄系铰菪顾禺a(chǎn)生菌中, 這樣做的目的是為了延伸螺旋霉素合成途徑,最終獲得439。39。異戊酰螺旋霉素的重組菌株，并開始產(chǎn)業(yè)化發(fā)酵生產(chǎn)得到相應(yīng)的新合成螺旋霉素。中國(guó)科學(xué)院上海生物科學(xué)研究院植物生理生態(tài)研究所周敏教授和他的團(tuán)隊(duì)通過基因敲除，把天藍(lán)色鏈霉菌基因組中的 10 個(gè)聚酮生物合成基因簇、非核糖體多肽生物合成基因簇、線型染色體左臂的亞端粒區(qū)等1．2 Mb，構(gòu)建出 ZM11 菌株。并且又在新菌株導(dǎo)入了放線紫紅素生物合成基因簇，通過與野生產(chǎn)放線紫紅素菌株產(chǎn)的放線紫紅素含量相比，該構(gòu)造的菌株產(chǎn)放線紫紅素的量明顯有大幅度的提升。表明新構(gòu)造的菌株能更好地表達(dá)出目標(biāo)產(chǎn)物。目前，國(guó)家的多項(xiàng)重大科技計(jì)劃和重大新藥創(chuàng)制計(jì)劃等幫助了與微生物藥物合成生物學(xué)相關(guān)的項(xiàng)目和課題, 預(yù)計(jì)未來我國(guó)在微生物制藥合成生物學(xué)將取得更多的成就。（2） 國(guó)外研究現(xiàn)狀同國(guó)內(nèi)的科學(xué)家一樣，國(guó)外科學(xué)家對(duì)于抗生素的生產(chǎn)研究也是不懈努力著。就對(duì)于底盤細(xì)胞的設(shè)計(jì)和改造而言，國(guó)外生物工程學(xué)家對(duì)于發(fā)酵生產(chǎn)阿維菌素的工業(yè)微生物菌種阿維鏈霉菌提出了新的嘗試。2010年Komatsu 和他的團(tuán)隊(duì)通過比較阿維鏈霉菌、天藍(lán)色鏈霉菌、灰色鏈霉菌這三者的基因組發(fā)現(xiàn)， 的保守核心域，于是采用同源重組和位點(diǎn)特異性重組技術(shù)，敲除類胡蘿卜
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