【文章內(nèi)容簡介】 化物 、 硒化物和含硼化合物也是FMO的底物 。 經(jīng) NADPH將 FAD分子還原成 FADH2后 ， 氧化性輔助因子 NADP仍結(jié)合在酶上 ， FADH2然后結(jié)合氧產(chǎn)生過氧化物 (即 FAD的 4a氫化過氧化黃素 )這種過氧化物相對穩(wěn)定 ， 可能是因為 FMO的活性中心由非親核性 ， 親脂性氨基酸殘基組成 。 在外源化學物氧化期間 ， 4a氫過氧化黃素蛋白轉(zhuǎn)變成 4a羥基黃素蛋白 ， 并將黃素蛋白過氧化物的氧轉(zhuǎn)送到底物上 ， FMO產(chǎn)生的代謝物是在外源化學物與過氧化物或過酸化物之間反應(yīng)的產(chǎn)物 。 與 P450不同 ，F(xiàn)MO在與底物結(jié)合前就與分子氧結(jié)合并使之活化 。催化循環(huán)的最后一步涉及 4a羥基黃素蛋白的脫氫作用 ， 并釋放 NADP+。 因為它是限速反應(yīng) ， 且在底物氧化后完成 。 3． 醇 、 醛 、 酮氧化 還原系統(tǒng)和胺氧化 (1)醇脫氫酶：醇脫氫酶 (ADH)是一種含鋅酶，位于胞漿，分布于肝臟 (含量最高 )、腎臟、肺臟及胃粘膜。人 ADH是由兩個 40kDa亞單位組成二聚體蛋白質(zhì)，其亞單位有 6個不同的基因位點(ADHlADH6)編碼，它們是 a、 p、 r、 π和 γ 以及第 6個亞單位 8與或者 μ 。 ADH依不同的分子分為四類。 I型 (α ADH、 β ADH和 rADH)主要存在于肝臟和腎上腺等，包括 ADHl、 ADH2和 ADH3，它們是同工酶，催化乙醇及其他短鏈脂肪醇的氧化過程，吡唑可抑制酶活性。 Ⅱ 型 (π ADH)主要表達在肝臟，而在胃的量較低。在肝臟它主要催化長鏈脂肪醇和芳香醇的氧化， Ⅱ 型 ADH對乙醇和甲醇的氧化幾乎不起作用，且不受吡唑的抑制。 Ⅲ 型 ADH(χ ADH)的底物是長鏈醇 (戊醇和更長 )及芳香醇 (如肉桂醇 )。 Ⅲ 型 ADH是普遍存在于全身組織，包括腦，它在甲醛的解過程在起著重要作用。 Ⅱ 型和 Ⅲ 型ADH均不受吡唑的抑制。 Ⅳ 型 ADH在成人的肝臟中沒有表達，它主要在胃腸道的上部，與慢性乙醇中毒者導(dǎo)致腫瘤有關(guān)。其原因是 Ⅳ 型 ADH使乙醇轉(zhuǎn)變成乙醛 (乙醛可能導(dǎo)致上胃腸道腫瘤 )；乙醇中毒抑制 Ⅳ 型 ADH代謝維生素 A的活性，而維生素 A在上皮細胞生長和分化中有重要作用。 (2)乙醛脫氫酶：乙醛脫氫酶 (ALDH)以 NAD+為輔助因子將乙醛氧化成羧酸。幾種 ALDH酶類涉及醛類化合物的氧化過程，亦具有酯酶的活性。在人體，有 12種 ALDH基因被鑒定，即 ALDH l10， SSDH和 MMSDH。已在人體證實了 ALDH的遺傳多態(tài)性，在日本人、中國人、韓國人和越南人中約有 45％ 53％的人因為點突變 (Glu487 Ly8487)而缺乏ALDH2的活性。許多亞洲人在飲酒后易產(chǎn)生紅暈綜合征，其原因是乙醛的迅速堆積，造成局部血管因釋放兒茶酚胺而擴張。 (3)二氫二醇脫氫酶：除幾種羥化類固醇脫氫酶和醛糖還原酶外 ， 醛 酮還原酶(AKR)超家族還包括幾種二氫二醇脫氫酶 。 (4)鉬水解酶 (molybdozymes)：醛氧化酶和黃素脫氫酶／黃素氧化酶 (XD／ XO)為有含鉬酶 ， 鉬酶的最適底物不是細胞色素P450的底物 。 醛氧化酶能氧化許多取代基團如吡咯 、 吡啶 、 嘧啶 、 嘌呤 、 蝶啶及碘離子 。 由醛氧化酶催化的外源化學物還原反應(yīng)需要無氧條件或者有還原性底物 ，如 N甲基尼古丁胺 、 2羥基嘧啶或者苯甲醛的存在 。 (5)單胺氧化酶 、 二胺氧化酶：在肝 、 腎 、腸 、 神經(jīng)等組織的線粒體中有單胺氧化酶 ，胞液中有二胺氧化酶 ， 這些酶能使各種胺類氧化脫氨生成醛和氨 。 單胺氧化酶有兩種形式 ， 稱為 MAO． A和 MAOB。 MAOA主要氧化 5羥色胺 ， 去甲腎上腺素和萘心胺的脫烷基代謝物 。 Clyline可抑制 MAOA的活性 。 而 MAOB主要氧化 β 苯乙胺和芐胺 ，可受 1司來吉蘭的抑制 。 MAOB敲除小鼠在給予 MPTP后 ， 未發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元的選擇性損害 ， 證實此觀點 。 MAOB是可影響帕金森病易感性的遺傳因素之一 。 4．過氧化物酶依賴性的共氧化反應(yīng) 氧化物酶催化的外源化學物生物轉(zhuǎn)化。它包括氫過氧化物的還原和其他底物氧化生成脂質(zhì)氫過氧化物，這一過程稱為共氧化。 幾種不同的過氧化物酶可催化外源化學物的生物轉(zhuǎn)化，它們見于各種組織和細胞內(nèi)。 例如，腎臟髓質(zhì)、血小板、血管內(nèi)皮細胞、胃腸道、腦、肺及尿膀胱上皮細胞含有前列腺素 H合成酶 (PHS)，乳腺上皮細胞的乳過氧化物酶，以及白細胞的髓過氧化物酶。 PHS具有兩個催化活性：一為環(huán)加氧酶，可將花生四烯的轉(zhuǎn)變成環(huán)狀內(nèi)氫過氧化物 PGG2，該過程涉及 2個氧分子加到花生四烯酸的每個分子上；另一是過氧化物酶，將氫過氧化物轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的醇 PGH2，它通過外源化學物的氧化來完成。 例如氨基比林的 N脫甲基反應(yīng)、對乙酰氨基酚的脫氫反應(yīng)、苯并 (a)芘羥化反應(yīng)和 7， 8二氫二醇苯并 (a)芘的環(huán)氧化、黃曲霉毒素 B1的 8， 9環(huán)氧化反應(yīng)等都可通過共氧化作用而完成。 腎髓質(zhì)和膀胱上皮的 P450含量較低，而 PHS含量相對較高。在腎髓質(zhì) PHS活化黃曲霉毒素和乙酰胺基苯可產(chǎn)生腎毒性，尿膀胱上皮的PHS能活化芳香胺，如聯(lián)苯胺、 4氨基聯(lián)苯和乙 氨基蒽，形成 DNA反應(yīng)性代謝物，引起某些物種如人和狗的膀胱癌。 (二 )還原作用 在哺乳動物組織中還原反應(yīng)活性較低 ，但在腸道菌群內(nèi)還原酶的活性較高 。 1．硝基和偶氮還原偶氮還原和硝基還原是經(jīng)腸道菌群和兩種肝臟酶，如細胞色素P450和 NADPH醌氧化還原酶催化。在某些情況下，醛氧化酶也參與偶氮還原反應(yīng)和硝基還原反應(yīng)。其反應(yīng)需要 NAD(P)H，可被氧抑制。胃腸道下段的無氧條件很適合偶氮還原和硝基還原反應(yīng)，所以這些反應(yīng)主要由腸道菌群催化的。而在低氧分壓時，細胞色素 P450也能催化外源化學物的還原反應(yīng)。 二硝基甲苯經(jīng)肝 P450氧化后與葡萄糖醛酸結(jié)合成葡糖苷排入膽汁 ， 由腸道菌群進行生物轉(zhuǎn)化 ， 一個或兩個硝基被硝基還原酶還原成胺 ， 葡糖苷為 β 葡糖苷酶水解 。 水解后的代謝物被重吸收轉(zhuǎn)運至肝 ， 新生成的氨基由 P450催化 N羥化 ，并可乙?；蚺c硫酸結(jié)合 。 這些結(jié)合物可裂解生成高度反應(yīng)性的氮賓離子 ， 氮賓離子可攻擊 DNA， 引起肝細胞突變和肝癌 。 因此，某些化學致癌物的代謝活化涉及幾個不同的生物轉(zhuǎn)化酶，并可需要幾個器官組織的配合。因而， 2， 6二硝苯甲苯與 DNA反應(yīng)并引起突變，在大多數(shù)評價化學物遺傳毒性的短期試驗中是觀察不到的。因為這些體外的遺傳毒性試驗缺乏腸道菌群的生物轉(zhuǎn)化或者 Ⅱ 相 (結(jié)合 )酶的作用。 2． 羰基還原作用 某些醛類還原成伯