【文章內(nèi)容簡介】 誤。 ? 除了加合物形成以外，毒物還可通過交聯(lián)和斷裂而使內(nèi)源分子的初級結(jié)構(gòu)改變。雙功能的親電物如 2， 5己二酮、二硫化碳、丙烯醛、 4羥壬醛（ 4hydroxynonedal）和氮芥烷化劑能交聯(lián)細胞骨架蛋白、DNA，或使 DNA與蛋白質(zhì)交聯(lián)。羥基自由基通過使上述大分子轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚杂H電物（如蛋白?。』┗蜃杂苫惨鸾宦?lián)。羥基自由基通過使上述大分子轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚杂H電物（如蛋白??！基）或自由基也引起交聯(lián)，前者可于另一個大分子的親核部位反應(yīng)，而后者則可彼此發(fā)生反映。交聯(lián)使被連接的分子發(fā)生結(jié)構(gòu)與功能的抑制。 ? 某些靶分子對化學(xué)物攻擊后的自發(fā)性降解敏感，自由基如 Cl3COO和 OH可通過從脂肪酸去除氫而啟動脂質(zhì)的過氧化降解，所形成的脂質(zhì)自由基（ L）緊接著通過氧固化作用轉(zhuǎn)變?yōu)橹|(zhì)過氧自由基（ LOO）；并通過去氫反映形成脂質(zhì)氫過氧化物（ LOOH），通過 Fe2+催化的 Fenton反映形成脂質(zhì)烷氧自由基（ LO），隨后的斷裂引起?。。ㄈ缫彝椋┮约盎钚匀ㄈ?4羥壬醛和丙二醛）的形成（圖 46）。因此，脂質(zhì)過氧化不僅破壞細胞膜脂質(zhì)，而且還容易與膜蛋白質(zhì)反應(yīng)，或與更遠的分子如 DNA反應(yīng)。 ? 除毒素和輻射引起的水解降解之外，毒物引起的蛋白質(zhì)降解尚未完全證實。然而，卻存在著酶輔基破壞的實例。例如，細胞色素 P450將稀丙基異丙基乙酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂蟹从郴钚缘拇x物，它使酶的血紅素部位發(fā)生烷基化，導(dǎo)致變化了的血紅素丟失及卟啉癥的發(fā)生。 ONOO在烏頭酸酶的[4Fe4S]2+結(jié)構(gòu)簇攻擊烏頭酸，這一結(jié)構(gòu)簇上的一個 Fe原子是十分易變的（因為它與一個無機硫復(fù)合，而不是像其他結(jié)構(gòu)簇一樣復(fù)合于酶結(jié)合的半胱氨酸）。由于 ONOO的氧化作用，易變的 Fe丟失。從而使酶失活，?。〖盀躅^酸酶參與催化功能的檸檬酸循環(huán)。 ? 毒物可引起幾種形式的 DNA斷裂。例如，DNA堿基受 OH攻擊可形成咪唑環(huán)開放的嘌呤或環(huán)收縮的嘧啶，這將阻斷 DNA復(fù)制。 ? 某些靶分子對化學(xué)物攻擊后的自發(fā)性降解敏感，自由基如 Cl3COO和 OH可通過從脂肪酸去除氫而啟動脂質(zhì)的過氧化降解，所形成的脂質(zhì)量自由基（ L）緊接著通過氧固化作用轉(zhuǎn)變?yōu)橹|(zhì)過氧自由基（ LOO）；并通過去氫反應(yīng)形成脂質(zhì)氫過氧化物（ LOOH），通過 Fe2+催化的 Fenton反應(yīng)形成脂質(zhì)烷氧自由基（ LO），隨后的短列引起！?。ㄈ缫彝椋┮约盎钚匀ㄈ?4羥壬醛和丙二醛）的形成（圖 46）。因此，脂質(zhì)過氧化不僅破壞細胞膜脂質(zhì)，而且還容易與膜蛋白質(zhì)反應(yīng)，或與更遠的分子如 DNA反應(yīng)。 ? 除毒素和輻射引起的水解降解之外，毒物引起的蛋白質(zhì)降解尚未完成證實。然而，卻存在著酶輔基破壞的實例。例如，細胞色素 P450將稀丙基乙酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂蟹椿钚缘拇x物，它使酶輔基破壞的實例。例如，細胞色素 P450將烯丙基異丙基乙酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂蟹磻?yīng)活性的代謝物，它使酶的血紅素部位發(fā)生烷基化，導(dǎo)致變化了的血紅素丟失及卟啉癥的發(fā)生。 ONOO在烏頭酸酶的 [4Fe4S] 2+結(jié)構(gòu)簇攻擊烏頭酸，這一結(jié)構(gòu)簇上的一個 Fe原子是十分易變的（因為它與一個無機硫得合，而不是像其他結(jié)構(gòu)簇一樣得合于酶結(jié)合的半胱氨酸）。由于 ONOO的氧化作用，易變的 Fe丟失。從而使酶失活，罹及烏頭酸酶參與催化功能的檸檬酸循環(huán)。 ? 毒物可引起幾種形式的 DNA斷裂。例如， DNA堿基受 OH攻擊可形成咪唑環(huán)開放的嘌呤或環(huán)收縮的嘧啶，這將阻斷 DNA復(fù)制。在鳥嘌呤 N7位置上大塊加合物的形成使 N糖苷鏈不穩(wěn)定，誘發(fā)脫嘌噙作用，脫嘌呤作用導(dǎo)致具有致突變作用的無嘌呤部位的形成。很具代表性的是，羥基自由基通過從 DNA的核糖提到 H、產(chǎn)生 C4自由基、隨后發(fā)生 O2加成、 Griegee重排和磷酸二酯鏈的斷裂而引起單鏈斷裂。多種羥自由基攻擊長度較短的DNA（這種情況發(fā)生在電離輻射后）引起雙鏈的斷裂，這對于受影響細胞常表現(xiàn)為致死效應(yīng)。 ? 新抗原形成 雖然外源化學(xué)物或其代謝物的共價結(jié)合對于免疫系統(tǒng)功能的影響通常是不重要的，但在某些個體，這些發(fā)生變化了的蛋白質(zhì)常激發(fā)免疫應(yīng)答。某些化學(xué)物（如硝基氯苯、青霉素、鎳）可能具有足夠高的反應(yīng)性而自發(fā)地結(jié)合于蛋白質(zhì)。另外一些化學(xué)物可通過自氧化為醌類（如漆酚為毒長春藤中的變應(yīng)原）或通過酶促生物轉(zhuǎn)化而獲得反應(yīng)性。例如，細胞色素 P450將氟烷生物轉(zhuǎn)化為三氟乙酰氯（ trifluoacetyl chloride） ,轉(zhuǎn)化為半搞原與肝各種微粒體和細胞表面蛋白質(zhì)結(jié)合，誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生。 ? 免疫反應(yīng)被認為是第三病人中所見到的肝炎樣綜合征的原因。藥物引起的狼瘡和粒性白細胞缺乏是由藥物 蛋白質(zhì)加合物觸發(fā)的免疫反應(yīng)所介導(dǎo)的。導(dǎo)致這類反應(yīng)的化學(xué)物通常都是親核物，如芳香胺 [氨基比林（ Aminopyrin）、氧氮平（ clozapine）和異煙肼（ isoniazid） ] 和巰基化合物 [如丙基硫氧嘧啶（ propylthiouraeil）、甲巰咪唑（ methimazole）和（ S） 1(3巰基本點 甲基 11氧代丙基 )L脯氨酸（ captopril） ]。這些物質(zhì)能被激活的料細胞釋放的髓過氧化物酶或該種細胞產(chǎn)生的 ROS/RNS（ HO， ONOO， HOCL）所氧化，形成與這些細胞表面蛋白結(jié)合的活性代謝物，使它們成為抗原。遺憾的是，某些帶有加合物的蛋白質(zhì)能模擬正常蛋白質(zhì)，因此也能受抗體攻擊。 ? 化學(xué)物引起的生物學(xué)微環(huán)境改變與毒性 某些外源化學(xué)物不是通過或不完全通過與特定內(nèi)源性靶分子交互作用而引起毒性，而是通過改變物物學(xué)微環(huán)境而導(dǎo)致毒性，包括：①能改變生物水相中的 H+離子濃度的化學(xué)物，如酸和能生物轉(zhuǎn)化為酸的物質(zhì)（如甲醇和乙二醇）以及疏質(zhì)子解偶聯(lián)劑（如 2， 4二硝基酚和五氯酚），它們在線粒體基質(zhì)中使酚的質(zhì)子分離，因而使推動 ATP全盛的質(zhì)子梯度消失；②使細胞膜脂質(zhì)相發(fā)生物理化學(xué)改變以及破壞細胞功能所必需的穿膜溶質(zhì)梯度的溶劑及去垢劑；③僅通過占據(jù)位置或空間引起危害的期貨外源化學(xué)物，如某些化學(xué)物（如乙二醇）在腎小管中形成不溶于水的沉淀物；磺胺類化合物通過占據(jù)清蛋白的膽紅素結(jié)合位點而引起新生兒膽紅素酶性（核黃疸）； CO2取代肺泡腔的氧引起窒息。 第三節(jié) 細胞功能障礙與毒性 ? 多細胞機體的每個細胞都執(zhí)行著特定的程度，某些程序決定細胞的命運 —— 分裂、分化（即表達專一化功能的蛋白）或凋亡。另一些程序控制分化了的細胞的瞬息活動 [ongoing（ momentsry）activity]，決定細胞分泌物質(zhì)的數(shù)量、是否收縮或舒張、轉(zhuǎn)運和代謝營養(yǎng)物質(zhì)的速率等。細胞具有能被外部信號分子激活或滅活的信號網(wǎng)絡(luò)來調(diào)節(jié)這些細胞程序。為了執(zhí)行這些程序，細胞裝備有合成、代謝、運動、轉(zhuǎn)運和產(chǎn)生能量的體系以及結(jié)構(gòu)元件，組裝為大分子復(fù)物、細胞膜和細胞器，以維持自身的完整性（內(nèi)部功能）和支持其他細胞（外部功能）。毒物與靶分子的反應(yīng)可導(dǎo)致細胞功能損害。 一、毒物引起的細胞調(diào)節(jié)功能障礙 ? 細胞受信號分子所調(diào)節(jié)，它激活與傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)所聯(lián)系的細胞受體，而信號轉(zhuǎn)導(dǎo)師網(wǎng)絡(luò)將信號傳遞給基因的調(diào)節(jié)區(qū)域和（或）功能蛋白。受體激活最終可導(dǎo)致：①改變基因的表達，增加或減少特定蛋白的功能；②通過磷酸化使特定蛋白發(fā)生化學(xué)修飾，從而激活動的那些程序主要影響功能蛋白的活性；然而，由于信號網(wǎng)絡(luò)的分去和交互聯(lián)系，一個信號常常觸發(fā)兩類應(yīng)答。 ? （一）基因表達調(diào)節(jié)障礙 ? 基因表達調(diào)節(jié)障礙可發(fā)生于直接負責轉(zhuǎn)錄的元件上、細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的成員以及細胞外信號分子的合成、貯存或釋放過程中。 ? 轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)障礙 遺傳住處從 DNA轉(zhuǎn)錄紀念品mRNA主要受轉(zhuǎn)錄因子（ TFs）與基因的調(diào)節(jié)或啟動區(qū)域間的相互作用所控制。通過與這一區(qū)域的核苷酸序列相結(jié)合，激活的轉(zhuǎn)錄因子促進前起始復(fù)合物（ preinitiation plex）的形成，促使相毗鄰的基因的轉(zhuǎn)錄。外源化學(xué)物可與基因的啟動子區(qū)域、轉(zhuǎn)錄因子或前起始復(fù)合物的其他元件交互作用，然而轉(zhuǎn)錄因子激活作用的改變似乎是最常見的方式。從功能角度看，已知有兩種類型的TF：配體激活的 TF和信號激活的 TF。 ? 許多天然化合物，如激素（如類醇、甲狀腺激素）和維生素（視黃醇和維生素 D）通過結(jié)合與激活而影響基因的表達（表 45）。外源化學(xué)物可模擬天然配體。例如：祛酸類（ fibric acid）降血脂藥和鄰苯二甲酸酯替代多不飽和脂肪酸作為氧化物酶體增殖物激活性受體（ PPAR）的配體。而 Cd夫代 Zn—— 金屬應(yīng)答元件結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子（ MTF1）的內(nèi)源性配體。天然或外源化學(xué)物配體在以極端劑量攝入或在個體發(fā)生的關(guān)鍵期攝入時，可通過配體激活的 TFs而引起毒性。糖皮質(zhì)醇可引起淋巴細胞的凋亡，雖然在治療淋巴惡性腫瘤時希望出現(xiàn)這種現(xiàn)象，但在許多其他情況下并不希望得到這種反應(yīng)。 ? TCDSD[一種芳烴受體（ AHR）的配體 ]通過引起胸腺細胞的凋亡而導(dǎo)致胸腺萎縮。雌激素在表達雌激素受體的細胞（如睢雌性生殖器官、乳腺和肝臟中所見到的細胞）可促有些分裂。在雌激素長期暴露時，由雌激素誘導(dǎo)的增殖似乎是這些器官腫瘤形成的原因。據(jù)推斷，環(huán)境外源雌激素如 DDT、多氯聯(lián)苯、雙酚 A和莠去津（ atrazine）促使乳腺癌發(fā)生率增加。一種真菌雌激素飼料污染物玉米赤霉烯酮（ zearalenone）引起豬陰道下垂，這是雌激素受體介導(dǎo)的增殖性損害的一個實例。過氧化物酶體增生物的促有絲分裂作用及肝腫瘤促進作用也是受體介導(dǎo)的，因為在PPARα缺失的小鼠未能觀察到這種現(xiàn)象。人類與嚙齒動物不的同， PPARα以低水平表達，同時常以無功能的形式存在，因而不會表現(xiàn)出肝細胞及過氧化物酶體的增生。作用于配體激活的 TFs的化學(xué)物，如糖皮質(zhì)醇、 TCDD和維生素誘發(fā)胎兒畸形，這可看作不合適的基因表達。候選的靶基因是早期決定身體輪廓的同源框基因（ homeoboxgene）。 ? 作用于配體激活的 TFs的化合物也能使各種不同基因過度表達而改變細胞分化的類型。例如，