【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 具有抗心肌缺血、抗菌、抗雄性激素作用 ,水溶性成分具有抗心肌缺血和增加冠狀動(dòng)脈血流量等生物活性 [4]。故中國(guó)藥 典 2021 年版中將丹參的提取工藝定為醇提和水提結(jié)合的工藝路線。不少生產(chǎn)廠家雖按藥典工藝生產(chǎn) ,但產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果往往仍不合格。為此 ,本文從原料、提取工藝以等方面對(duì)丹參酮 IIa 磺酸鈉質(zhì)量問題進(jìn)行研究 [9]。 上世紀(jì) 60年代 Kakisswa 確定了丹參酮 IIa 的結(jié)構(gòu)式；隨后， Baidlie 等人合成了丹參酮 IIa。由于丹參酮 IIa 腸道吸收差， 臨床起效慢，故植物化學(xué)家錢明坤等人半合成了丹參酮 IIa 磺酸鈉，并由上海制藥一廠、中藥三廠等制備成注射液制劑，用于心腦血管疾病的治療和預(yù)防。注射液推向市場(chǎng)其確切的療效得到廣大醫(yī)患的 歡迎。 【 丹參酮 IIa磺酸鈉 】 ( Sodium tanshinone IIa sulfonate , STS)是從丹參中分離出二萜醌類化合物丹參酮后經(jīng)磺化得到的水溶性物質(zhì)。 化學(xué)成份主要有隱丹參酮 ,丹參酮Ⅱ a( tanshinone IIa) ,羥基丹參酮 IIa,丹參酮甲脂 ,異隱丹參酮以及丹參新酮等。適用于冠心病、腦中風(fēng)等心腦血管疾病。 [8 ,9] 丹參酮 IIa磺酸鈉藥理作用的研究現(xiàn)狀 : 丹參酮 IIa 磺酸鈉對(duì)心血管系統(tǒng)的影響 對(duì)心肌的影響 藥理實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)麻醉狗一次靜脈推注 STS 20 mg/kg后，血壓升高，心輸出量和左心室做功量稍有增加，心率和外周血管阻力的變化不顯著。王志敏等進(jìn)一步報(bào)道 STS增加在位大鼠心臟的收縮幅度與上面的結(jié)果一致，并對(duì) STS對(duì)心肌和溶血的作用進(jìn)行了觀中國(guó)藥科大學(xué)本科生畢業(yè)論文 9 察，發(fā)現(xiàn)離體豚鼠心臟灌流中， STS 20μ g/ mL灌流 20 min，隨濃度而加重抑制心臟收縮幅度。麻醉大白鼠靜脈注射 40 mg/kg能輕度增加在位心臟收縮幅度， mg/ mL對(duì)離體兔左心室乳頭肌在缺氧條件下，電刺激收縮幅度下降一半所需要的時(shí)間延長(zhǎng)。 或 mg/ mL使兔紅細(xì)胞在低滲條件下 的破裂減小，又減少牛血清白蛋白凝固。25 75μ g/ mL對(duì)離體豚鼠左心室乳頭肌膜電位和動(dòng)作電位的振幅和時(shí)程無(wú)明顯影響。并進(jìn)一步推測(cè)藥物對(duì)離體心臟和在體心臟的影響不同，可能由于： 在離體心臟灌流中， STS抑制心肌收縮是藥物直接長(zhǎng)時(shí)間作用于心肌，而體內(nèi)給藥中，藥物在給藥瞬間血濃度很高，但很快趨向下降；藥物在體內(nèi)受到代謝轉(zhuǎn)化；神經(jīng)系統(tǒng)的影響；豚鼠與大白鼠的種鼠差異。 STS能輕度增加大鼠在位心臟收縮力。增加收縮力的藥物可能會(huì)增加心肌耗 氧量。但這類藥物也可能通過(guò)降低左心室舒張末期壓和心容積，即降低室壁張力和心臟 體積而降低心肌耗氧量。又從 STS對(duì)乳頭肌在缺氧條件下收縮力下降 50％所需要的時(shí)間延長(zhǎng)，表明藥物似乎可以減少心肌對(duì)氧的需求，有助于心絞痛緩解。接著，我國(guó)學(xué)者從分子水平進(jìn)一步對(duì) STS對(duì)心肌的作用機(jī)制進(jìn)行了探討。通過(guò)豚鼠離體心臟 Langendorff灌流法，造成心肌鈣反常模型，給予不同濃度的 STS作為心肌保護(hù)劑，觀察 STS對(duì)心肌鈣反常的保護(hù)作用，并與已知的鈣 拮 劑異搏定比較，探討 STS的鈣拮抗作用 。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明， STS對(duì)心肌鈣反常損傷具有明顯的保護(hù)作用，抑制鈣內(nèi)流，減輕鈣反常過(guò)程中心肌組織鈣沉積和心肌損傷所致的 蛋白酶釋放 （ P ），且該作用在一定范圍內(nèi)具有劑量依賴關(guān)系，且作用效果優(yōu)于異搏定。同時(shí)作者用電鏡進(jìn)行了超微結(jié)構(gòu)觀察，比較了正常對(duì)照組，鈣反常組，鈣反常加異搏定組，鈣反常加 STS組。結(jié)果表明與正常對(duì)照組相比，鈣反常組出現(xiàn)典型損傷，肌原纖維極度收縮， I、 A帶融合， Z線扭曲、排列紊亂，形成許多同心收縮帶，線粒體明顯腫脹、基質(zhì)疏松。部分線粒體內(nèi)外膜及嵴斷裂；肌膜破裂，間盤嚴(yán)重分離。鈣反常組加 STS 10mg/L、 20mg/L的兩組心肌形態(tài)學(xué)改善不佳，加 30 mg/L、 40 mg/L的兩組心肌形態(tài)學(xué)明顯 改善，尤以 30mg/L組為佳，除線粒體輕度腫脹、糖原略減少外，心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)基本正常。 2 mg/L異搏定組心肌形態(tài)學(xué)亦有改善，但不如 STS 30mg/L、 40 mg/L兩組。進(jìn)一步證實(shí) STS系通過(guò)其鈣拮抗作用保護(hù)心肌免受鈣反常損傷。新制備的家兔心肌細(xì)胞線粒體，在體外條件研究了STS對(duì)家兔正常的和異丙基腎上腺素 ((ISP)興奮的心肌線粒體攝取鈣活力的 響。結(jié)果表中國(guó)藥科大學(xué)本科生畢業(yè)論文 10 明 STS對(duì)線粒體的主動(dòng)攝取鈣的影響也是具有鈣通道阻滯劑樣的作用。并能減少或抑制ISP所引起的心肌線粒體鈣超載，從而起到保護(hù)心肌線粒體和心肌細(xì)胞免遭上述病 理原因引起的高鈣沖擊和細(xì)胞壞死的后果。這可能即是 T治療冠心病心絞痛和胸悶及改善缺血性心電圖；抗心肌缺血和縮小梗塞范圍；降低缺血后的乳酸增加等藥理作用的共同生化基礎(chǔ)。通過(guò)分離的成年豚鼠心室肌單細(xì)胞在高鉀 (25 mmol/L)溶液中部分除極化使鈉通道失活，用細(xì)胞內(nèi)刺激誘發(fā)慢反應(yīng)動(dòng)作電位。 20 μ mol/L的 STS對(duì)這種慢反應(yīng)動(dòng)作電位有明顯的抑制作用。在 120μ mol/L濃度范圍內(nèi)， STS對(duì) μ mol/L的異丙腎上腺素強(qiáng)化的慢反應(yīng)動(dòng)作電位有濃度依賴性抑制作用。而且，隨異丙腎上腺素濃度的增加( mol/L)抑制作用更加明顯，進(jìn)一步說(shuō)明 STS可能是一種鈣拮抗劑。 通過(guò)甲狀腺粉在誘導(dǎo)大鼠甲亢過(guò)程中心肌微粒體 Na+， K+ATPase，Ca2+ATPaseMg2+ATPase活性變化，曾林等探討高甲狀腺激素水平作用下 STS對(duì)大鼠心肌微粒體 ATPase活性的保護(hù)作用及機(jī)制。實(shí)驗(yàn)證實(shí) STS不干擾甲狀腺粉誘脈流量，供給了心肌充足的氧，保護(hù) ATPase活性，以糾正心肌細(xì)胞內(nèi)異常的鈣代謝，減少細(xì)胞內(nèi) Ca2+超載，對(duì)心肌起到保護(hù)作用。應(yīng)用膜片鉗技術(shù)，研究 STS對(duì)豬冠脈平滑肌 KATP和 KCa的作用，從分子水平 闡明其擴(kuò)冠機(jī)制。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在內(nèi)面向外式膜片方式下， 5 ~ 20μmol/ L 的 STS可明顯激活 KATP，表現(xiàn)為通道開放概率、膜片通道開放數(shù)目增加，而且 STS也可明顯增加 KCa通道開放概率，表現(xiàn)出明顯激活作用，因此， STS對(duì)原代培養(yǎng)豬冠脈平滑肌上 KATP和 KCa均有直接激活作用， STS對(duì)這兩種通道是否有間接作用尚需進(jìn)一步證實(shí)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步從分子水平證實(shí) STS 對(duì)原代培養(yǎng)豬冠脈平滑肌上 KATP和 KCa均有直接激活作用，這可能也是它們舒張冠脈的重要機(jī)制之一，而且由此可推測(cè)， STS通過(guò)對(duì)KATP、 KCa的鉀 通道開放和鈣通道阻滯的協(xié)同或聯(lián)合作用，可明顯減少血管平滑肌上的自發(fā)電活動(dòng)，引起血管舒張，在心血管疾病的治療中具有重要的應(yīng)用價(jià)值。利用在體家兔缺血預(yù)適應(yīng)（ ischemia preconditioning， IPC）模型，隨機(jī)將家兔 24 只分為心肌缺血組（ IR）、缺血預(yù)適應(yīng)組（ IPC）和 STS聯(lián)合缺血預(yù)適應(yīng)組（ DS2