【正文】 形成自噬小體并與溶酶體融合后，內(nèi)容物在溶酶體中降解。分泌到細(xì)胞外蛋白質(zhì)的壽命? 分泌到細(xì)胞外的蛋白質(zhì)，它們的壽命都比較長，如膠原蛋白、眼睛中的晶體蛋白。半衰期介于幾十秒到百余天，大多數(shù)是70～80d。第一節(jié) 蛋白質(zhì)降解的概述蛋白質(zhì)的壽命? 細(xì)胞內(nèi)絕大多數(shù)蛋白質(zhì)的降解是服從一級反應(yīng)動力學(xué)。? 在35個慢速降解的蛋白質(zhì)中有32個不含PEST序列。? 細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)進(jìn)入溶酶體有非選擇性和選擇性兩種不同的方式。依賴于鈣離子的蛋白酶? 細(xì)胞質(zhì)中依賴于鈣離子的蛋白質(zhì)降解是由需鈣蛋白酶（calpain）承擔(dān)。? 有些肽鏈折疊雖有輕微錯誤，或者單條肽鏈?zhǔn)钦_折疊，進(jìn)行不完全組裝形成非天然復(fù)合物，也能進(jìn)入高爾基體，但最終被轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體和液泡中降解。? 分布：組織蛋白酶B、H和L廣泛地存在于各種組織中，組織蛋白酶S僅存在于與Ⅱ類MHC有關(guān)的抗原提呈細(xì)胞。? 不同生物的蛋白酶體不完全相同。 骨骼肌的需鈣蛋白酶p94? p94只有一條肽鏈，即催化亞基，比遍在型需鈣蛋白酶的催化亞基肽鏈多了3個插入序列。? 胱天蛋白酶：半胱氨酸依賴性天冬氨酸專一蛋白酶（cysteinedependent aspartatespecfic protease，caspase）的簡稱。? 外源蛋白酶抑制劑：由一個物種產(chǎn)生的，但是作用的對象是另一物種中的蛋白酶。第三節(jié) 蛋白酶體泛素系統(tǒng)及其功能細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的降解? 蛋白質(zhì)降解的基本策略—區(qū)域化(Compartmentalization)? 泛素蛋白水解酶復(fù)合體通路（Ubiquitinproteasomes pathway）蛋白質(zhì)降解的基本策略? 區(qū)域化(Compartmentalization)：控制蛋白質(zhì)降解的基本策略，即蛋白質(zhì)的水解限制在細(xì)胞的某些區(qū)域，帶有降解信號的蛋白質(zhì)才能進(jìn)入這些區(qū)域。UBL蛋白及其相關(guān)蛋白結(jié)構(gòu)域的研究開始于20世紀(jì)80年代末。? ? 種類：APC（Anaphase promoting plex，APC）類ESCF（skpcullinFbox protein， SCF）類EVHLCBC類E3APC（Anaphase promoting plex）類E3 ? APC類E3：含有Cullin同源蛋白APC1環(huán)指蛋白APC2及其他亞單位，并利用含WD40重復(fù)序列的蛋白識別底物。免疫蛋白酶體? 免疫蛋白酶體：能被干擾素γ(IFNγ)誘導(dǎo)的20S蛋白酶體。蛋白質(zhì)Wnt引發(fā)的信號傳導(dǎo)? 蛋白質(zhì)Wnt是果蠅和小鼠的同源基因wg和Int1的表達(dá)產(chǎn)物，為分泌型的信號分子，調(diào)節(jié)動物的發(fā)育；與果蠅翅膀發(fā)育有關(guān)，經(jīng)病毒處理的小鼠導(dǎo)致乳腺腫瘤。癌癥及相關(guān)基因? 癌癥由細(xì)胞的無限增殖導(dǎo)致，癌癥也被描述為與細(xì)胞周期相關(guān)的疾病。s disease，AD）是較早認(rèn)識的淀粉樣變性病，患者腦組織細(xì)胞出現(xiàn)與神經(jīng)元纖維網(wǎng)（neurofibrillary networks）相關(guān)的蛋白質(zhì)沉積，沉積物的不斷增加導(dǎo)致腦細(xì)胞的壞死，使病情加劇。周期蛋白D調(diào)控G1/S期的轉(zhuǎn)換? 周期蛋白D與Cdk4結(jié)合的同時，與Cdk4抑制蛋白p27（CKI）形成無活性三元復(fù)合物；? 只有當(dāng)p27被磷酸化，進(jìn)一步被多亞基復(fù)合物SCF（作為泛素化作用的E3）修飾成為多聚泛素化衍生物，進(jìn)入蛋白酶體降解，周期蛋白D/Cdk4復(fù)合物才具有活性，發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，細(xì)胞完成G1時相。三、蛋白質(zhì)降解與細(xì)胞信號傳導(dǎo)? 細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的泛素化降解，影響細(xì)胞信號的傳導(dǎo)，既可以誘導(dǎo)信號傳導(dǎo)，也可以阻斷信號傳導(dǎo)。蛋白酶體的作用機(jī)理? 通過定點(diǎn)突變，揭示了蛋白酶體的活性部位含有蘇氨酸，水解過程中的親核攻擊發(fā)生在β亞基氨基末端的蘇氨酸側(cè)鏈的羥基上。? 形式多：可溶性蛋白、膜結(jié)合蛋白。泛素的連接方式? C末端Gly的羧基與目標(biāo)蛋白質(zhì)連接，也能與另一個泛蛋白48位Lys（K）側(cè)鏈的ε氨基連接，形成多聚的泛蛋白鏈，最長的泛蛋白鏈的聚合度可以超過50。人工合成的蛋白酶抑制劑? 以蛋白酶抑制劑為基礎(chǔ)的藥物設(shè)計(jì)和開發(fā)應(yīng)運(yùn)而生，成為藥物研究中的一個重要方面。– 前肽– 含有鋅結(jié)合部位的催化結(jié)構(gòu)域– 含有一個半胱氨酸的轉(zhuǎn)換區(qū)的原肽結(jié)構(gòu)域? MMP家族其他成員含有更多的結(jié)構(gòu)域，絕大多數(shù)都有血紅素結(jié)合蛋白/透明黏連蛋白結(jié)構(gòu)域，某些成員還含有弗林蛋白酶作用的位點(diǎn)、纖連蛋白的Ⅱ型重復(fù)片段和鉸鏈區(qū)，以及穿膜肽段。 三邊帽蛋白酶與外肽酶的協(xié)作? 三邊帽蛋白酶體系與外肽酶（ FF2和F3）協(xié)作，將三邊帽蛋白酶的降解產(chǎn)物——二至四肽徹底降解為游離氨基酸，被細(xì)胞再利用。? 調(diào)節(jié)亞基的作用：提高催化亞基對鈣離子的靈敏度，幫助變性的催化亞基復(fù)性，僅對自身催化亞基有專一作用，是需鈣蛋白酶專一的分子伴侶。? 組織蛋白酶D前體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的分子量約53kD，進(jìn)入高爾基體為44kD，在溶酶體中經(jīng)激活成為由2條肽鏈（31kD和15kD）組成的糖蛋白；其糖鏈上的甘露糖6磷酸為分揀信號，其原肽在前體的正確折疊和分揀過程中都發(fā)揮作用。? 根據(jù)經(jīng)典的分類方法，組織蛋白酶可分為兩類：– 巰基蛋白酶家族：包括組織蛋白酶B、H、L和S等；– 酸性蛋白酶類：包括組織蛋白酶D和E等。? 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中折疊異常帶有糖鏈的蛋白質(zhì)通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解（ERAD）途徑返回細(xì)胞質(zhì)，經(jīng)泛蛋白修飾標(biāo)記，切除糖鏈后在蛋白酶體中降解。 細(xì)胞質(zhì)中的蛋白酶或蛋白酶體系? 蛋白酶體和依賴于ATP的蛋白酶? 依賴于鈣離子的蛋白酶? 三邊帽蛋白酶（tricorn）泛蛋白蛋白酶體途徑? 真核細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)是通過泛素蛋白酶體途徑降解。 蛋白質(zhì)降解的場所 ? 溶酶體? 細(xì)胞質(zhì)中的蛋白酶和其他體系? 其他細(xì)胞器中蛋白質(zhì)的降解蛋白質(zhì)降解的場所? 細(xì)胞外主要是消化道，許多體液中也有蛋白酶，但是多數(shù)是起調(diào)節(jié)作用的限制性肽酶。? 酵母中存在切除N端甲硫氨酸的氨肽酶，它作用的蛋白質(zhì)底物的N端第二個氨基酸一定是N端規(guī)則中的氨基酸殘基。? 蛋白質(zhì)的過度降解也是有害的，蛋白質(zhì)的降解必須受到空間和時間上蛋白質(zhì)降解的體系? 蛋白質(zhì)消化分解為被機(jī)體吸收的營養(yǎng)物質(zhì)。– 肌肉肌動蛋白和肌球蛋白的壽命約l～2w。影響復(fù)合蛋白質(zhì)壽命的其他組分? 外周血液中多數(shù)糖蛋白的糖鏈?zhǔn)且酝僖核釣榉沁€原端的糖殘基，在血液循環(huán)中的半衰期較長。? 在營養(yǎng)充足的細(xì)胞中，這條途徑關(guān)閉，僅利用非選擇性的蛋白質(zhì)降解途徑。? 這類酶最初發(fā)現(xiàn)于古細(xì)菌和某些細(xì)菌中。? 以結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)的分類：? 第一層次：按酶學(xué)命名委員會的原則分類。? 信號肽比較長，位于肽鏈N末端。? 在組織損傷、壞死和自溶過程中都發(fā)揮重要作用。? 胃組織的nCL2和nCL2′的量幾乎相同，對胃可能起到相同的作用，只是在胃組織中定位有差異。? 作用：專一地?cái)嗔丫S持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)所必需的蛋白質(zhì)肽鏈中的特定肽鍵，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。? 馬鈴薯的胰凝乳蛋白酶抑制劑：在遇到外界病害昆蟲的侵襲時，可被誘導(dǎo)表達(dá)，作為植物抗病機(jī)制的一個組成部分。切哈諾沃、阿夫拉姆? 作用：直接影響蛋白質(zhì)的活性和細(xì)胞定位。VHLCBC類E3 VHLCBC類E3：由連接蛋白Elongin B和C、環(huán)指蛋白RbxCullin類蛋白CulⅡ和底物識別蛋白VHL組成。第四節(jié) 蛋白質(zhì)降解的生物學(xué)意義? 一、細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的質(zhì)量控制? 二、蛋白質(zhì)降解與蛋白抗原提呈? 三、蛋白質(zhì)降解與細(xì)胞信號