【正文】 激活，從而將未折疊蛋白信號通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜傳向胞漿和胞核。 ?應(yīng)激反應(yīng)通路間的串話（ crosstalk） , 如 ROS能可以引起多種細(xì)胞應(yīng)激（ 氧化應(yīng)激 、 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和基因毒應(yīng)激 ） 。 誘導(dǎo)凋亡 1. P53誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡 如果的 DNA損傷嚴(yán)重 , 不能修復(fù)，已磷酸化的 P53在其 Ser46位可被進(jìn)一步磷酸化。 UPR包括： 1. 使蛋白質(zhì)合成減少，以減輕未折疊蛋白的進(jìn)一 步聚積； 2. 通過誘導(dǎo)伴侶分子（如 HSP）和折疊酶的表達(dá)，增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)的折疊能力； 蛋白酶體系統(tǒng)和自噬作用，促進(jìn)錯誤折疊蛋白的降解； 4. 若通過上述反應(yīng)仍不能緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)異常蛋白堆積導(dǎo)致的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受壓，將觸發(fā)受損細(xì)胞凋亡或死亡。 氧化應(yīng)激激活的轉(zhuǎn)錄因子 Nrf2 ? 上述信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路能夠激活多種 轉(zhuǎn)錄因子 ， 如Nrf NF?B、 AP ATF NFIL6等 。 泛素碳端水解酶 泛素 E3連接酶 作為損傷 /危險相關(guān)分子模式(DAMPs)， 通過模式識別受體 ， 引發(fā)炎癥反應(yīng) 。 熱休克蛋白（ heat shock protein, HSP） 后來發(fā)現(xiàn) ， 除熱休克外 ， 許多對機(jī)體有害的應(yīng)激因素 ， 如低氧 、 缺血 、 活性氧 、 基因毒物質(zhì) 、 ATP缺乏 、 酸中毒 、 炎癥 、 以及感染等也可誘導(dǎo) HSP的生成 ， 故 HSP又被稱為應(yīng)激蛋白 （ stress protein， SPs） 。 HSP的誘導(dǎo)與調(diào)節(jié) ?HSP的結(jié)構(gòu) HSP具有 N端的高度保守的 ATP酶區(qū)和 C端的底物識別序列 ， 后者易于結(jié)合蛋白質(zhì)的疏水結(jié)構(gòu)區(qū) 。 ◆ 活性氧 (reactive oxygen species， ROS)及自由基 ?在化學(xué)反應(yīng)性能方面比氧活潑的含氧化合物 ， 包括氧自由基 ， 如 超氧陰離子 ( O2 )以及羥自由基(OH?)、 脂氧自由基 、 氮氧自由基和非自由基形式的過氧化氫 （ H2O2） 和單線態(tài)氧 （ 1O2)等 。 JNK還能通過線粒體凋亡途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。 未 /錯誤折疊蛋白反應(yīng)的感受和信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 圖 . 未折疊蛋白反應(yīng)信號通路介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 和炎癥反應(yīng) 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的意義 1. 減少蛋白質(zhì)合成，減輕未折疊蛋白的聚積； 2. 誘導(dǎo)伴侶分子和折疊酶表達(dá)，增強(qiáng)蛋白質(zhì)折疊能力； 3. 促進(jìn)錯誤折疊蛋白的降解； 4. 若通過上述反應(yīng)仍不能維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，將觸發(fā)受損細(xì)胞凋亡或死亡。 子 ， 基因毒應(yīng)激 p53, 熱應(yīng)激 HSF1， 低氧應(yīng)激 HIF1， 氧化應(yīng)激 Nrf2等； 路 ， 如 JNK和 p38 MAPK通路 ， 以及相同的轉(zhuǎn)錄因子 ， 如 NFκB。激活的 Chk1和 Chk2： 以上結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯，為損傷 DNA修復(fù)爭取時間。 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的主要反應(yīng)是未折疊蛋白反應(yīng)（ unfolded protein response， UPR） ， 當(dāng)各種原因?qū)е聝?nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)未折疊蛋白或錯誤折疊蛋白積聚時 ， 為了減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白質(zhì)過荷 ， 細(xì)胞會啟動（ UPR） 以恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白質(zhì)折疊環(huán)境和穩(wěn)態(tài) 。導(dǎo)致二者結(jié)合的親和性下降并與其解離，之后 Nrf2轉(zhuǎn)入核內(nèi)與靶基因啟動子中的抗氧化反應(yīng)元件（ antioxidant response elements， AREs）相互作用，調(diào)節(jié)血紅素加氧酶 谷胱甘肽 S轉(zhuǎn)移酶 A2和 NAD(P)H醌氧還酶 1（ NQO1）等靶基因的轉(zhuǎn)錄。羅斯 ， 以表彰他們在泛素調(diào)節(jié)的蛋白質(zhì)降解研究領(lǐng)域中的卓越成就 。 1974年 ， Tissieres采用聚丙烯酰胺凝膠電泳從遭受熱休克的果蠅唾液腺中分離出 6種新的蛋白質(zhì) ， 命名為熱休克蛋白 。 ?HSP的功能 （ molecular chaperon） 分子伴侶是細(xì)胞一類保