【正文】 0 210 240 時間 (分鐘 ) 正常人和 2型糖尿病的病理生理學 : 一相消失、餐時胰島素分泌不足隨空腹血糖升高而加重 nmol/L 高血糖毒性 :可以引起 β 細胞分泌衰減 加重胰島素抵抗。 為什么可用 ??； 避免藥物對腎臟損害 ?? 四、抗糖尿病藥物的聯(lián)合應用 UKPDS的研究顯示 2型糖尿病的自然病程是 B細胞的逐漸衰竭，隨著病程的延長，任何單一治療均難以達到血糖的長期良好控制，而需要采取各種不同的聯(lián)合治療。 付格列波糖： ～ ，分次口服，小劑量開始 ?副作用 腹脹，排氣增加、腹痛、腹瀉；經(jīng)數(shù)周后即減輕、消失。 ? 但實際上是非常困難的，也就是說目前還沒有那一個口服藥能滿足我們的理想要求。 ? IGT干預治療 ?多囊卵巢治療（ PCOS) 二甲雙胍副作用及禁忌癥 ● 最常見的為 消化道反應 腹瀉、惡性、嘔吐、腹脹、厭食 ； ● 最重要的為 乳酸性酸中毒 肝腎功能不全 ,缺氧、惡性腫瘤和妊娠禁 用，術前和應用造影劑前停用。苯甲酸衍生物 瑞格列奈 。 CP外周血濃度是胰島素的 5倍 （二）胰島素治療對 2 型糖尿病的有益作用? 糾正體內(nèi)的胰島素不足? 降低高糖和脂毒性對 B 細胞的毒性作用? 改善內(nèi)源性胰島素的分泌，降低胰島素原水平? 增加 B 細胞對 OA D 的反應性? 改善周圍組織對胰島素的敏感性? 減輕機體低度的炎癥狀態(tài)? 保護糖尿病患者的內(nèi)皮細胞功能，改善脂代謝 （ 三） 2型糖尿病胰島素的應用的指證 1）口服抗糖尿病藥物（ OAD： oral anti diabetic drugs）原發(fā)性失效 OAD藥物原發(fā)失效 (?) 新診斷的糖尿病，用 OAD一月以上 FBG， 劑 量達日最大劑量的 1/2或 2/3以上，排除應激等因素。若 NPH用量大于 30U/d,停口 服藥物改胰島素替代治療 （四）胰島素新的給藥途徑 ? 吸入胰島素 胰島素滴鼻：生物利用度低，吸收變異度大，臨床不實用。26:29292940. 腸促胰島素： GLP1 及 GIP GLP1及 GIP為體內(nèi)兩種主要的腸促胰素： –胰高糖素樣肽 1 (GLP1) ? 主要由位于回腸和結腸的 L細胞合成和分泌 ? 作用于體內(nèi)多個部位 : 胰腺 β 細胞和 α 細胞、胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心臟等 ? 其作用是通過特異受體介導的 –葡萄糖依賴的促胰島素多肽 (GIP) ? 主要由位于十二指腸和空腸的 K細胞合成和分泌的 ? 作用部位：主要作用于胰腺 β 細胞 。30:858867。 5. Zerilli T and Pyon EY. Clin Ther. 2022。 3. Aschner P, et al. Diabetes Care. 2022。88:30823089。 胰島素治療的“抵抗” 來自患者 1. 懼怕注射帶來的疼痛 2. 給生活帶來一些不便，公眾場合 3. 擔心“低血糖” 4. 認識未到位： 2型糖尿病為“非胰島素依賴性”、所謂的“成癮性”和“依賴性”等 5. 視力障礙，老年高齡 來自醫(yī)務人員 1. 胰島素應用指征掌握不當，該用未用 2. 胰島素的應用方法和劑量的調整掌握不夠 3. 沒有時間向病人介紹和解釋 4. 認識未到位； 5 擔心低血糖。 ? 持續(xù)時間 1～２個月 ? 空腹血糖 8mmol/L， 餐后血糖 10mmol/L， HbA1c 8%。 ? 應用胰島素 ,不應太遲 ,該用時早用，切忽用時方恨晚！！ 胰島素分泌和代謝 ? 基礎狀態(tài) :血糖 70110mg/dl,分泌 1u/1h；三餐后胰島素分泌量相當與基礎分泌量 。 131:281–303. 2UKPDS. Lancet 1998。 ?優(yōu)勢：防治糖尿病慢性并發(fā)癥 三、各類抗糖尿病藥物 口服抗糖尿病藥物 胰島素促泌劑：促使胰島素分泌 磺酰脲類（ SU） 非磺酰脲類（ 苯甲酸衍生物） 類胰高糖素肽 1（ GLP1） 噻唑烷二酮類（ TZDs）：改善胰島素抵抗 羅格列酮 吡格列酮 a糖苷酶抑制劑 (Acar)：抑制 a糖苷酶 阿卡波糖 伏格列波糖 雙胍類：改善胰島素抵抗，抑制肝糖輸出 苯乙雙胍 二甲雙胍 胰島素 ● 動物胰島素 正規(guī)胰島素（ RI）長效胰島素（ PZI） ● 人胰島素 短效胰島素 中效胰島素（ NPH）諾和靈 NPH 甘舒霖 NPH 預混胰島素：諾和靈 30R 諾和靈 50R 優(yōu)泌林 30R 優(yōu)泌林 50R 甘舒霖 30R ? 胰島素類似物： 超速效 Lispro或 Aspart 超長效人胰島素類似物 Detemir（ NN304）； Gargine（ HOE901） HOE901 胰島素 類似物預混制劑 BIAsp30（ Aspart30%+NPH70%） NOVOMix30(諾和銳 30)： Aspart30%+ 魚精蛋白 Aspart70%； NOVOMix50 Aspart50%+ 魚精蛋白 Aspart50%； NOVOMix70 Aspart70%+ 魚精蛋白 Aspart30% HumalogMix25； Lispro25%+NPL75%魚精蛋白 Lispro HumalogMix50： Lispro50 胰島素促泌劑 磺脲類藥物 ● 第一代磺酰脲類 甲苯磺丁脲 (D860), 氯磺丙脲 ● 第二代磺酰脲類 格列本脲（優(yōu)降糖） 格列齊特（達美康 ,美齊特） 格列吡嗪（美吡噠 ,迪沙片 ,瑞易寧 ) 格列喹酮（糖適平） ● 第三代磺酰脲類 格列美脲（亞莫利 ,瑞平 ,萬蘇平等） 非磺脲類藥物 瑞格列奈（諾和龍，孚乃迪） 那格列奈（唐力） 降糖藥的藥理機制 促胰島素分泌劑 ? 比喻： 磺脲類藥和格列奈類藥都是刺激胰島 β細胞分泌胰島素的藥物，好比是“馬鞭子”，馬累了，跑得慢了，打它一鞭子馬會跑得快一點兒， 拉車的仍然是馬（胰島素），不是馬鞭子 。 ? 特點：降低高 BG， 可導致低 BG， 對血糖正常者 也有降低作用。 ? 比喻： 該藥使細胞對胰島素再敏感，如果沒有胰島素也不會發(fā)揮降糖作用（ 車軸里上的潤滑油再多沒有馬拉車也不會走） 。 59:1345–1355. 抗糖尿病藥物聯(lián)合治療的原則 ? 早期聯(lián)合，比單一用一種藥物替代有效 ? 作用機制相同或相似的藥物 一般 不聯(lián)合使用如： SU藥物之間； SU類藥物不與其他種類胰島素促分泌劑聯(lián)合 ? OAD之間可采取二聯(lián)或三聯(lián)治療，不建議采取更多種類的 OAD聯(lián)合，以二聯(lián)較合理 ? 胰島素可與一種或二種 OAD進行聯(lián)合 ? 肥胖或超重的 2型糖尿病應以抗高血糖藥物如雙胍類或TZDs為主，聯(lián)合胰島素促分泌劑或胰島素 抗糖尿病藥物聯(lián)合治療的原則 ? 消瘦的 2型糖尿病以胰島