【正文】 chiral drug），它們絕大多數(shù)以消旋體給藥，從立體化學(xué)角度看，消旋體不是單一化合物，而是左旋體與右旋體各半的混合物（當(dāng)藥物分子中只有一個(gè)手性中心時(shí)）。 轉(zhuǎn)運(yùn)體廣泛存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞的腔膜或腔膜下以及 各種生理屏障，保護(hù)重要臟器和胎兒。 我國(guó)在新藥注冊(cè)管理辦法中明確提出“屬注冊(cè)分類 Ⅰ 的新藥，一般應(yīng)在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)中進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究 ”。 ? ? （ 32） ? （ 33） ?tiittCtCCA U CA U CA U C ??????? ???? )2(1kt ?? 式中 i為取樣點(diǎn)序數(shù)， Ci和 Ci1為相鄰兩個(gè)取樣點(diǎn)測(cè)得的藥物濃度， ⊿ t為取樣間隔時(shí)間 (titi1)， Ct為最后一次取樣時(shí)間 t測(cè)得的藥物濃度， λ為 lnCt作圖尾端直線的斜率， K為消除速率常數(shù)，當(dāng)用 lnCt作圖時(shí)， K等于 λ；當(dāng)用logCt作圖時(shí) K為尾端直線斜率與 。 一級(jí)動(dòng)力學(xué)又稱線性動(dòng)力學(xué) ， 它是被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)，多數(shù)藥物為有機(jī)弱酸或弱堿；它們的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)多為跨膜擴(kuò)散過程，故多數(shù)藥物遵循一級(jí)動(dòng)力學(xué)。 零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程和米式動(dòng)力學(xué)過程又稱為非線性動(dòng)力學(xué)過程（ nonlinear kiic process）或飽和動(dòng)力學(xué)過程和劑量（濃度）依賴性動(dòng)力學(xué)過程。狹義的定義僅表示程度，用 F表示。 CL從另一角度表示機(jī)體清除藥物的能力，亦是擬定給藥方案的重要PK參數(shù)。 89 一房室模型 （ one partment model） 藥物 吸收 消除 kt0t eCC ??? 一室模型計(jì)算公式 ： 90 二房室模型 二室模型 藥物 中央室 周邊室 吸收 消除 91 圖 39 一室模型藥物（左側(cè)）和二室模型藥物（右側(cè)）靜脈注射后的 房室模型框圖（上部）及對(duì)數(shù)濃度 — 時(shí)間作圖（下部） 92 三、藥代動(dòng)力學(xué)的主要參數(shù) 1. 吸收動(dòng)力學(xué)參數(shù) ? （ 1）峰濃度（ Cmax）、達(dá)峰時(shí)間（ tmax）：分別指血管外給藥后藥物進(jìn)入體循環(huán)的最高濃度值和到達(dá)最高濃度所需要的時(shí)間。 ? 半衰期不恒定，與劑量（濃度）有關(guān)，劑量（濃度）越大，半衰期越長(zhǎng)。藥代動(dòng)力學(xué)是在速率論指導(dǎo)下研究治療劑量時(shí)藥物體內(nèi)處置的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，特別是血藥濃度隨時(shí)間而變化的規(guī)律，并用數(shù)學(xué)函數(shù)表達(dá)的一門邊緣學(xué)科。 63 64 五、毒代動(dòng)力學(xué)研究中反映藥物全身暴露的動(dòng)力學(xué)參數(shù) ? “ 暴露 ” （ exposure）：指機(jī)體染毒后，藥物對(duì)機(jī)體組織的 負(fù)荷量 。 58 三、藥物毒代動(dòng)力學(xué)研究的必要性 ? 安全性已成為人們公認(rèn)的藥物三大要素 （ 安全性 、 有效性和質(zhì)量可控性 ） 中的首要要素 。某些重金屬可排泄到頭發(fā)中。 （ 2）滅活 （ inactivation) （ 3）活化 （ activation) 前體藥 prodrug 前體藥 活性代謝物 藥理活性 可的松 氫化可的松 抗炎、抗免疫 甲基多巴 甲基去甲腎上腺素 降壓 環(huán)磷酰胺 醛磷酰胺 抗癌 32 （ 4）毒性代謝物形成 形成高度化學(xué)反應(yīng)活性的毒性代謝物（ toxic chemically reaction metabolite) 對(duì)乙酰氨基酚 星多柔比 雙氯芬酸 氟烷 博來霉素 呋喃妥英 甲氧氟烷 異煙肼 丙戊酸 普魯卡因胺 替尼酸 卡馬西平 佐美酸 氯仿 呋塞米 他克林 表 34 可形成毒性代謝物的藥物 33 非那西丁 對(duì)氨基苯乙醚 對(duì)乙酰氨基酚 N乙酰對(duì)苯醌亞胺（ NAPQI) 與生物大分子結(jié)合 與 GSH結(jié)合 羥化 產(chǎn)生毒性 滅活 產(chǎn)生肝腎毒性 34 35 I相反應(yīng) II相反應(yīng) 藥物 代謝物 結(jié)合物 （氧化、水解、還原等） （結(jié)合） ? 藥物經(jīng)生物轉(zhuǎn)化后，其結(jié)局如下： 滅活、毒性降低極性增加 產(chǎn)生毒性代謝物 極性增加 2. 藥物代謝反應(yīng)類型 36 （ 1）肝內(nèi)代謝： （細(xì)胞色素 P450藥物代謝酶系， CYP450） 生物轉(zhuǎn)化主要在肝臟進(jìn)行，因促進(jìn)體內(nèi)藥物生物轉(zhuǎn)化的酶主要是肝臟微粒體氧化酶系統(tǒng)（又稱 肝藥酶 ）也稱為細(xì)胞色素 P450氧化酶。 MT的結(jié)合可使肝腎避免這些重金屬的損害 ， 但當(dāng) MT耗竭時(shí) ， 就可以引起重金屬的毒性作用 。 新生兒 BBB未發(fā)育完全，造成嗎啡、鉛等對(duì)新生兒毒性較成年人大的原因之一。這種結(jié)合增加了許多低溶性藥物如固醇類藥物可的松，去氧皮質(zhì)酮等的溶解度，否則，很難想象它們會(huì)在血液中被轉(zhuǎn)運(yùn)。 9 胃 腸 道 血 液 經(jīng)鼻黏膜和肺吸收 氣體 、 揮發(fā)性溶劑或 顆粒 可經(jīng)由肺部吸收 ， 如吸入給藥 (吸入麻醉 )、 噴霧給藥 (噴霧劑 )， 因此藥物可通過肺泡壁吸收產(chǎn)生毒性作用 。藥物毒理學(xué) 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院藥物毒理學(xué)教研室 第三章 藥物毒代動(dòng)力學(xué) 蔡際群 教授 2 藥物毒代動(dòng)力學(xué)的概念和由來 ? 吃了多少藥 amp。 呼吸道表面積100M2 ～ 200M2 ， 毛細(xì)血管網(wǎng)的總長(zhǎng)度約 2022km 鼻 咽 支 氣 管 肺泡 毒物 快！ 氣體：非離子型 肺泡上皮薄 血流速度快 顆粒： 1 mM， 肺纖維化 10 3．透皮吸收 ?透皮吸收可避免腸道和肝臟的首關(guān)效應(yīng)，并可提供較好的傳輸控制和維持藥物治療水平于較長(zhǎng)時(shí)間。這種結(jié)合使藥物不易透過血腦屏障以及限制了藥物自腎小球的濾過，但這種結(jié)合不影響藥物通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制消除的藥物的消除。 21 ? 胎盤屏障， 它阻止外源性化合物由母體進(jìn)入胎兒，從而保障胎兒的正常發(fā)育；大多數(shù)藥物透過胎盤屏障的機(jī)制為簡(jiǎn)單擴(kuò)散，故脂溶性藥物易經(jīng)胎盤由母體進(jìn)入胎兒體內(nèi)，對(duì)胎兒造成毒性。 藥物在肝腎中的濃度往往較高 ， 從而成為不少藥物易造成肝毒性和腎毒性的原因之一 。其 特點(diǎn)是 : ? 專一性低，活性有限，個(gè)體差異大和活性可受藥物影響 3. 藥物的肝內(nèi)與肝外代謝 37 藥物（毒物） RH在 細(xì)胞色素 P450藥物代謝酶系的作用下， 進(jìn)行如下反應(yīng) RH +O2 ROH +H2O NADPH + H+ NADP+ 38 （ 2）肝外代謝： 腸道、腎、肺、皮膚、腦等。 49 二、 CYP酶的多型性及其毒理學(xué)性質(zhì) （一） CYP酶的多型性 CYP同工 酶酶 特征反 應(yīng) 典型底物 典型抑制 劑 典型 誘導(dǎo)劑 1A2 非那西丁脫乙基 對(duì) 乙 酰 氨基酚 呋 拉茶堿 奧美拉 唑 2C8 紫杉醇 6羥 化 紫杉醇 斛皮黃素 苯巴比妥 2C9 雙 氯 芬酸 羥 化 華 法林 磺胺苯那 唑 苯巴比妥 2C19 美芬妥因 羥 化 美芬妥英 芐 基苯巴比妥 利福平 2D6 丁 呋 洛 爾羥 化 右美沙芬 奎尼丁 苯巴比妥 2E1 對(duì) 硝基苯酚 羥 化 氯唑 沙宗 戒酒硫 乙醇 50 （二） CYP酶的有關(guān)毒理學(xué)性質(zhì) CYP酶 特點(diǎn) 作用 CYP1A1 苯并芘活化 酶 致癌 CYP2C 轉(zhuǎn) 化 藥 物 毒性增加 CYP2D6 遺傳 多 態(tài) 性 2% ， 代 謝 20%藥 物 CYP2E1 催化致癌物 產(chǎn) 生 6大 類 70余種化合物代 謝 CYP3 治 療藥 物代 謝 的主要家族 其抑制 劑 可致 藥 物中毒 51 三、轉(zhuǎn)運(yùn)體在藥物體內(nèi)處置中的作用 （一）藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體 存在細(xì)胞膜上，介導(dǎo)藥物和毒物的跨膜主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 外排性轉(zhuǎn)運(yùn)體 Pgp 依賴 ATP、將底物逆向轉(zhuǎn)出細(xì)胞外。 ? 單純的靜態(tài)的傳統(tǒng)毒理學(xué)研究是不夠的 ， 因其著重考察的是藥物在不同劑量水平產(chǎn)生的毒性的表現(xiàn)和程度 ， 以及藥物的毒性靶器官等 ， 但不涉及機(jī)體染毒后藥物體內(nèi)處置的動(dòng)力學(xué) ， 而毒代動(dòng)力學(xué)十分著重研究藥物及其代謝產(chǎn)物在毒性劑量下的 全身暴露與毒性的關(guān)系 ， 及其毒理學(xué)特征 。 ? 毒代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)的表征： 藥物濃度 時(shí)間曲線下面積（ AUC）、 峰濃度（