【正文】 (RCOOR’)的水解速度在結(jié)構(gòu)上取決于基團(tuán) R和 R’的電子效應(yīng) (吸電子基團(tuán)使 C的正電荷增加而加速水解；反之則抑制水解 )和空間效應(yīng)。 ?包括物理 、 化學(xué)和生物學(xué)穩(wěn)定性 。 第三節(jié) 制劑中藥物化學(xué)降解途徑 水解后溶液的pH值？ （ 二 ） 酰胺類藥物的水解 ? 酰胺類藥物水解以后生成酸與胺 。易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對(duì)其的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。 ? Van’t Hoff規(guī)則：溫度每升高 10℃ ，反應(yīng)速度增加 2— 4倍 措施： 注意控制生產(chǎn)、貯存環(huán)節(jié)的溫度及有效期。注意制劑工藝對(duì)晶型的影響。 ? 供試品三批，按市售包裝， ? 在溫度（ 40177。 10)%條件下放置 12個(gè)月。 例：某 800IU/ml抗生素溶液 ， 25℃ 放置一個(gè)月其含量變?yōu)?600IU/ml。 ? 溫度敏感藥物，可在溫度（ 25177。 高濕實(shí)驗(yàn)： 25℃ ， RH(90177。 ? A玻璃：穩(wěn)定，不易與藥物作用，不透氣。 措施： ? 3．溶劑的極性影響 根據(jù)公式 logk = logk∞ k′Z AZ B /ε k— 反應(yīng)速度常數(shù) ； ZAZB— 離子或藥物所帶電荷； ε— 溶劑介電常數(shù) 。 常用凍干粉針，臨用前配制注射液 （三）其它藥物的水解 ? 如阿糖胞苷、維生素 B、 地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用 水解反應(yīng)規(guī)律： （ 1）藥物的水解受酸、堿催化，即受溶液的pH值影響； （ 2）水解反應(yīng)往往引起藥物溶液的 pH降低 （ 3）水解反應(yīng)符合一級(jí)反應(yīng)規(guī)律。 ? 大多數(shù)反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)速率的影響比濃度更為顯著，溫度升高時(shí)，絕大多數(shù)化學(xué)反應(yīng)速率增大。 溫度 對(duì)反應(yīng)速率的影響與藥物穩(wěn)定性預(yù)測(cè) ? 阿侖尼烏斯 （ Arrhenius） 方程 。 青霉素和頭孢菌素類 在 H+、 OH的影響下， β— 內(nèi)酰胺環(huán)裂環(huán)。 緩沖體系中 HPO42對(duì)青霉素 G鉀鹽有催化作用。 濕度和水分的影響 對(duì)固體藥物制劑的影響大 包裝材料的影響 要求包裝材料能排除外界因素的干擾，又不與藥物制劑相互作用。 33 一、影響因素實(shí)驗(yàn) 一、影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)， stress testing） 高溫實(shí)驗(yàn)： 60℃ ， 10天， 10天取樣； 如不穩(wěn)定則 40℃ ， 10天。 500lx, 10天。 將 lgK對(duì) 1/T作圖為一直線 ， 斜率為－ E/，據(jù)此求出活化能 E， 進(jìn)而可求 K25℃ ， 最后求出藥物降解 10%所需要的時(shí)間 （ ） ， 即藥物制劑的有效期 。 ? 分別于 0、 12個(gè)月取樣。 2） ℃ ， RH(75177。 固體藥物之間的相互作用 固體藥物分解中的平衡現(xiàn)象 ：藥物分解至一定程度就再不分解，達(dá)到平衡濃度。 2．光線影響 光可以引發(fā)鏈反應(yīng)（氧化反應(yīng)） ，加速藥物的分解。 三、其它反應(yīng) （ 一 ） 異構(gòu)化 ? 光學(xué)異構(gòu)化 (optical isomerization)：外化作用(racemization)和差向異構(gòu) (epimerization)——左旋腎上腺素 ， 外消旋 ， 藥效降低下降 50% ? 幾何異構(gòu) (geometric isomerization)：順式與反式異構(gòu)體 。 ? 氯霉素在水中發(fā)生酰胺水解 —— 氨基物與二氯乙酸 ? 青霉素類 、 頭孢菌素類 、 巴比妥類 。藥物制劑的穩(wěn)定性 呂慧俠 ?了解制劑中化學(xué)降解的途徑 ?掌握影響藥物制劑降解的因素及穩(wěn)定化方法 ?理解藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法 ? 定義： 藥物制劑穩(wěn)定性 （ stability） 是指藥物制劑從制備到使用保持穩(wěn)定以及療效和體內(nèi)安全性的能力