【正文】 時(shí)間范圍： 臨床實(shí)驗(yàn)的醫(yī)藥產(chǎn)品早期開發(fā)階段（階段I/II）臨床試驗(yàn)的醫(yī)藥產(chǎn)品（IMPs）PDE的估算可能難以建立在有限的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上。對(duì)有足夠致癌性數(shù)據(jù)存在的基因毒性活性物質(zhì)，應(yīng)該用單體化合物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以獲得可接受的攝入量來代替以TTC為基礎(chǔ)的可接受攝入量方法?；颊咭蚴艿轿廴镜幕钚晕镔|(zhì)造成的意外的藥效影響可能構(gòu)成危險(xiǎn)與危害，因此在辨識(shí)關(guān)鍵影響時(shí)，應(yīng)該考慮臨床藥理數(shù)據(jù)。如果沒辦法獲得無明顯損害作用水平(NOAEL)，可以應(yīng)用最低觀察到副作用影響水平(LOAEL)。 推算限度應(yīng)考慮到給藥劑量（會(huì)受到待處理物種的體重影響）。如果有充分的理由，偏離本指導(dǎo)原則中強(qiáng)調(diào)的主要方法所獲得安全閾值水平是可以接受的。獸用藥委員會(huì)采用安全工作組采用人用藥委員會(huì)采用生效日期關(guān)鍵詞共享設(shè)備,風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別,暴露極限,毒理學(xué)數(shù)據(jù),殘留活性物質(zhì), PDE.30 Churchill Place ● Canary Wharf ● London E14 5EU ● United Kingdom Telephone +44 (0)20 3660 6000 Facsimile +44 (0)20 3660 5555 Send a question via our website An agency of the European Union169。本指南的目的是推薦一個(gè)方法，用于審核和評(píng)價(jià)單個(gè)活性物質(zhì)的藥理學(xué)和毒理學(xué)數(shù)據(jù)，從而使確定的閾值水平遵循GMP指南。用人類每天允許暴露值(PDE)所計(jì)算的污染水平可以接受，即使會(huì)被污染的產(chǎn)品是一個(gè)獸用藥品。建立無明顯損害作用水平(NOAEL（s）)對(duì)于已經(jīng)辨識(shí)了的關(guān)鍵影響，無明顯損害作用水平(NOAEL) 應(yīng)該被建立。最終每天允許暴露值(PDE)的選擇如果已經(jīng)辨識(shí)了幾個(gè)關(guān)鍵影響，導(dǎo)致計(jì)算出不止一個(gè)每天允許暴露值(PDE)值時(shí)，需要有充分的理由來判定哪個(gè)每天允許暴露值(PDE)用于清潔驗(yàn)證過程最適合。當(dāng)可能被殘留的活性物質(zhì)污染的產(chǎn)品是獸醫(yī)藥產(chǎn)品，應(yīng)該使用相同的TTC，但以“每公斤體重”的基礎(chǔ)上來表示（例如TTC 為 ）。已經(jīng)授權(quán)的藥品也存在科學(xué)知識(shí)差距，比如，男性藥物潛在造成胚胎發(fā)育的不良反應(yīng)。 Fd Chem Toxicol 42, 6583. Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012Page 12/11本項(xiàng)指導(dǎo)原則已發(fā)展為一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別工具，方便用于采用科學(xué)和基于風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的方法，來指導(dǎo)應(yīng)用公用生產(chǎn)設(shè)施生產(chǎn)不同藥品，這與GMP指南中第3章與第5章相一致。F：調(diào)整因子GMP：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范ICH：國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)議LOAEL：最低觀察副反應(yīng)劑量PDE：每天允許暴露值NOAEL：無明顯損害作用水平TTC：毒理學(xué)關(guān)注閾值VICH：國際動(dòng)物用藥品注冊(cè)技術(shù)要求協(xié)調(diào)會(huì)議參考: Kroes R, Renwick A, Cheeseman M, Kleiner J, Mangelsdorf I, Piersma A, Schilter B, Schatter J, van Schothorst F, Vos JG, W252。因?yàn)榇蠖鄶?shù)的默認(rèn)限度為慢性暴露期制定，如果一種藥物物質(zhì)與另一個(gè)準(zhǔn)備用于短期臨床試驗(yàn)（Bercu 和多蘭，2013）3藥物共用設(shè)施，一個(gè)更高的限度可能合理。所觀察到的反應(yīng)范圍可從暴露敏感化作用輕微病例到潛在致命的過敏反應(yīng)。當(dāng)一個(gè)活性物質(zhì)（污染物）的每天允許暴露量(PDE)派生獲得通常是基于應(yīng)用預(yù)期臨床給藥途徑上的研究，共享設(shè)施中生產(chǎn)的活性物質(zhì)或藥用產(chǎn)品可能應(yīng)用至不同的給藥途徑。F1到F5定義為不確定性下列來源：1如果接下來生產(chǎn)的醫(yī)藥產(chǎn)品的產(chǎn)品信息體現(xiàn)了以每個(gè)病人為基準(zhǔn)的日劑量，而不是按照mg/kg基于重量的為基準(zhǔn)的日劑量，標(biāo)準(zhǔn)人體體重50kg應(yīng)該被用于人用醫(yī)藥產(chǎn)品上。它應(yīng)該能被證明，基于最壞情況的暴露場景，目標(biāo)動(dòng)物和消費(fèi)者暴露的殘留活性物質(zhì)水平都不能將超過PDE。本指南概述了為了得到一個(gè)清晰的、制藥行業(yè)一致認(rèn)可的方法，推導(dǎo)出閾值的數(shù)據(jù)應(yīng)該如何體現(xiàn)。因此，應(yīng)根據(jù)該污染物所引起的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)所有人群認(rèn)為是安全的來限制該污染物存在的水平。清潔是一個(gè)降低風(fēng)險(xiǎn)的措施，清潔驗(yàn)證研究中殘留限度被廣泛應(yīng)用于制藥行業(yè)。每天允