【正文】 表表 28 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（頁(yè)面有限，表中有缺項(xiàng)）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（頁(yè)面有限，表中有缺項(xiàng)）成分 生產(chǎn)商 批準(zhǔn)文號(hào) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)頭孢和稀泥 南京正大天晴制藥有限公司 —— 申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)原輔料、工藝用溶劑一個(gè)也不能少檢查項(xiàng)目 方法 放行標(biāo)準(zhǔn)限度 貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度外觀 觀察法 白色結(jié)晶性粉末 白色結(jié)晶性粉末鑒別 HPLC 與對(duì)照品主峰保留時(shí)間一致 與對(duì)照品主峰保留時(shí)間一致有關(guān)物質(zhì) HPLC % %水分 CP方法 % %可見(jiàn)異物 CP方法 應(yīng)符合規(guī)定 應(yīng)符合規(guī)定不溶性微粒 CP方法 ≤3000個(gè) /g（ 10um)。 關(guān)鍵步驟確定與工藝參數(shù)控制范圍確定參見(jiàn)申報(bào)資料關(guān)鍵步驟確定與工藝參數(shù)控制范圍確定參見(jiàn)申報(bào)資料 （（Page XX）。設(shè)備、工藝參數(shù)等）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究。 制劑研究制劑研究216。個(gè)月。 包材類(lèi)型應(yīng)寫(xiě)明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等，如復(fù)合膜袋包裝組成為：聚包材類(lèi)型應(yīng)寫(xiě)明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等，如復(fù)合膜袋包裝組成為：聚酯酯 /鋁鋁 /聚乙烯復(fù)合膜袋聚乙烯復(fù)合膜袋項(xiàng)目 包裝容器包材類(lèi)型 藥用鋁瓶， 10L包材生產(chǎn)商 東東市新材料有限公司包材注冊(cè)證號(hào) 國(guó)藥包字 2023XXXX包材注冊(cè)證有效期 有效期至 2023年 X月 X日包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào) YBBXXXX2023 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 穩(wěn)定性總結(jié)穩(wěn)定性總結(jié)216。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)以及質(zhì)量對(duì)比研究結(jié)果參見(jiàn)申報(bào)資料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)以及質(zhì)量對(duì)比研究結(jié)果參見(jiàn)申報(bào)資料 （（ Page XX）） 。（（ c）含量測(cè)定的色譜條件）含量測(cè)定的色譜條件高效液相色譜法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以高效液相色譜法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以 液（取醋酸銨液（取醋酸銨 ，加水溶解，加冰醋酸，加水溶解，加冰醋酸 6ml與適量的水使成與適量的水使成 1000ml，搖勻，搖勻，即得）即得） 甲醇（甲醇（ 94：： 6）為流動(dòng)相；流速為）為流動(dòng)相；流速為 ；檢測(cè)波長(zhǎng)為；檢測(cè)波長(zhǎng)為 270nm。 詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料 （（ Page XX ）。在工藝放大過(guò)程中，除攪拌速度外，其他工藝參數(shù)無(wú)大的變化，工藝路線沒(méi)有改變。 中間體的質(zhì)量控制中間體的質(zhì)量控制 參見(jiàn)申報(bào)資料參見(jiàn)申報(bào)資料 （（ Page XX）） 。 216。 結(jié)構(gòu)式：結(jié)構(gòu)式：216。 名詞解釋名詞解釋216。216。（（ 3）所選包材的支持性研究）所選包材的支持性研究 6個(gè)月的加速試驗(yàn)及個(gè)月的加速試驗(yàn)及 12個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果表明，本品選擇的包裝材料是合理個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果表明，本品選擇的包裝材料是合理的，可滿(mǎn)足貯藏、使用要求。主藥與輔料、輔料與輔料間 不發(fā)生不良相互作用252。 （（ 1）本品為注射用無(wú)菌粉末，產(chǎn)品組成見(jiàn)表）本品為注射用無(wú)菌粉末，產(chǎn)品組成見(jiàn)表 31。 。 詳細(xì)說(shuō)明在工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中生產(chǎn)工藝的詳細(xì)說(shuō)明在工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中生產(chǎn)工藝的 主要變化主要變化（批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化（批量、設(shè)備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）以及相關(guān)的）以及相關(guān)的 支持性驗(yàn)證研究資料支持性驗(yàn)證研究資料中試商業(yè)化小試 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)n 重點(diǎn)關(guān)注：工藝研究數(shù)據(jù)匯總表工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號(hào) 試制日期 試制地點(diǎn) 試制目的 /樣品用途批量 收率 工藝 樣品質(zhì)量含量 有關(guān)物質(zhì) 性狀100301 20230301 公司實(shí)驗(yàn)室 優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究、影響因素試驗(yàn)482g % 同 % % 白色結(jié)晶性粉末100303 20230307 公司實(shí)驗(yàn)室 優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究 495g % 同 % % 白色結(jié)晶性粉末100401 20230408 中試車(chē)間 質(zhì)量研究、加速 /長(zhǎng)期試驗(yàn) % 同 % % 白色結(jié)晶性粉末100402 20230411 中試車(chē)間 質(zhì)量研究、加速 /長(zhǎng)期試驗(yàn) % 同 % % 白色結(jié)晶性粉末100403 20230414 中試車(chē)間 質(zhì)量研究、加速 /長(zhǎng)期試驗(yàn) % 同 % % 白色結(jié)晶性粉末101001 20231008 原料車(chē)間 工藝驗(yàn)證、注冊(cè)申報(bào) % 同 % % 白色結(jié)晶性粉末101002 20231011 原料車(chē)間 工藝驗(yàn)證、注冊(cè)申報(bào) % 同 % % 白色結(jié)晶性粉末101003 20231014 原料車(chē)間 工藝驗(yàn)證、注冊(cè)申報(bào) % 同 % % 白色結(jié)晶性粉末 特性鑒定特性鑒定 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（（ 1）結(jié)構(gòu)確證）結(jié)構(gòu)確證216。 中間體中間體 V無(wú)需分離，直接進(jìn)入下一步反應(yīng)，中間體無(wú)需分離，直接進(jìn)入下一步反應(yīng)，中間體 III的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)如下：的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)如下：216。 化學(xué)反應(yīng)式：化學(xué)反應(yīng)式：216。 分子量：分子量： 如有其他名稱(chēng)包括國(guó)外藥典收載的名稱(chēng)，應(yīng)給出如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象，應(yīng)特別說(shuō)明 基本信息基本信息 理化性質(zhì)理化性質(zhì)216。 企業(yè)在前期工藝研究的基礎(chǔ)上 ,制定的各單元操作的 生產(chǎn)用記錄 模版 ,其中的具體數(shù)據(jù)欄目暫為 空白 ,須根據(jù) 實(shí)際操作結(jié)果 進(jìn)行填寫(xiě)216。 關(guān)鍵質(zhì)量特性（關(guān)鍵質(zhì)量特性（ CQA））216。 中試批中試批216。 人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ ICH）的 通用技術(shù)文件216。 CTD式式 制劑制劑 主要研究信息匯總表主要研究信息匯總表216。即使對(duì)應(yīng)項(xiàng)目無(wú)相關(guān)信息或研究資料，項(xiàng)目編號(hào)和名稱(chēng)也應(yīng)保留。 放行標(biāo)準(zhǔn)放行標(biāo)準(zhǔn)216。 雜質(zhì)譜（雜質(zhì)譜（ Ipurities Profile））216。 CAS號(hào)：號(hào)： XXXXXXXX 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)216。 （（ 2）工藝描述：按工藝流程來(lái)描述工藝操作）工藝描述：按工藝流程來(lái)描述工藝操作216。 1）依據(jù)反應(yīng)理論關(guān)鍵步驟的界定 2216。關(guān)鍵參數(shù)控制，分析評(píng)估背離及異?，F(xiàn)象 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)要求：要求：216。 工藝雜質(zhì)： 起始原料中引入、未反應(yīng)完全的反應(yīng)物、中間體、副產(chǎn)物、副反應(yīng)產(chǎn)物216。 說(shuō)明產(chǎn)品所使用的說(shuō)明產(chǎn)品所使用的 包裝材料及容器包裝材料及容器 劑型及產(chǎn)品組成實(shí)例劑型及產(chǎn)品組成實(shí)例 1 實(shí)例：實(shí)例：216。符合藥用要求 ，注射級(jí)輔料應(yīng)符合注射用要求252。216。混合工藝步驟。 CTD簡(jiǎn)介簡(jiǎn)介216。 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)216。 生產(chǎn)地址：南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)惠歐路生產(chǎn)地址：南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)惠歐路 9號(hào)號(hào)216。216。在工藝放大過(guò)程中，除攪拌的反應(yīng)釜。（（ 2）理化性質(zhì)）理化性質(zhì)216。（（ b）殘留溶劑檢查的色譜條件）殘留溶劑檢查的色譜條件氣相色譜法：采用以氣相色譜法：采用以 30m， ， OV17的石英毛細(xì)管色譜柱；線的石英毛細(xì)管色譜柱；線速度：速度： 20cm/s；尾吹流速：；尾吹流速： 90ml/min；； H2：： 70ml/min；空氣：；空氣： 600ml/min；；柱溫：柱溫： 100℃℃ ；進(jìn)樣器溫度：；進(jìn)樣器溫度： 150℃℃ ；檢測(cè)器（；檢測(cè)器（ FID）：）： 150℃℃ ；進(jìn)樣量：；進(jìn)樣量： 1μl 。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)216。 216。 暫定有效期：暫定有效期： 12個(gè)月。 處方組成處方組成216。 以列表方式說(shuō)明從小試到中試直至大生產(chǎn)過(guò)程的變化（批量、以列表方式說(shuō)明從小試到中試直至大生產(chǎn)過(guò)程的變化（批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究。 列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍 216。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)216。216。 關(guān)鍵步驟舉例 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)216。 表表 25 批處方批處方 216。簡(jiǎn)述原料藥和輔料的相容性試驗(yàn)結(jié)果。 劑型及產(chǎn)品組成劑型及產(chǎn)品組成216。5% 0月、 1月、 2月、 3月、 6月 0月、 1月、 2月、 3月、 6月長(zhǎng)期試驗(yàn)： 25177。216。 216。 表表 24 雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)情況分析216。 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)（（ c）工藝研究數(shù)據(jù)匯總表）工藝研究數(shù)據(jù)匯總表 見(jiàn)表見(jiàn)表 23。216。 以以 I和和 II為起始原料，為起始原料， A為催化劑，低溫（為催化劑，低溫（ 0℃℃ 左右）條件下，在乙腈左右）條件下，在乙腈中進(jìn)行取代反應(yīng)得中進(jìn)行取代反應(yīng)得 III，將，將 III溶于碳酸氫鈉溶液中，緩慢加入溶于碳酸氫鈉溶液中，緩慢加入 IV，酰，?；磻?yīng)化反應(yīng) 8h，得，得 V，用鹽酸調(diào)節(jié)，用鹽酸調(diào)節(jié) pH至至 ，加入丙酮析晶即得目標(biāo)產(chǎn)物，加入丙酮析晶即得目標(biāo)產(chǎn)物頭孢和稀泥頭孢和稀泥 粗品，所得粗品用水溶解，加丙酮重結(jié)晶即得粗品，所得粗品用水溶解，加丙酮重結(jié)晶即得 頭孢和稀泥頭孢和稀泥精制品。 本品在水中極易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中幾乎本品在水中極易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中幾乎不溶不溶216。 致謝致謝信息匯總表基本填寫(xiě)要求216。 其他制劑其他制劑 可提交工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告，也可僅提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記可提交工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告，也可僅提供工藝驗(yàn)證方案和批生產(chǎn)記錄樣稿，承諾上市后對(duì)前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證錄樣稿，承諾上市后對(duì)前三批商業(yè)生產(chǎn)批進(jìn)行驗(yàn)證 本品的生產(chǎn)過(guò)程為無(wú)菌生產(chǎn)工藝。 列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成列出生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成 表表 35 批處方批處方成分 用量 過(guò)量加入 作用 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)頭孢和稀泥 100g 無(wú) 活性成分 注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)輔料 —— —— —— ——工藝中使用到并最終去除的溶劑 —— —— —— ——上規(guī)模， 1000劑量單位 生產(chǎn)工藝和工藝控制（（ 1）工藝流程圖）工藝流程圖 以單元操作為依據(jù)，提供完整、以單元操作為依據(jù)，提供完整、直觀、簡(jiǎn)潔的工藝流程圖，其中直觀、簡(jiǎn)潔的工藝流程圖，其中應(yīng)涵蓋工藝步驟，各物料的加入應(yīng)涵蓋工藝步驟，各物料的加入順序，指出關(guān)鍵步驟以及進(jìn)行中順序，指出關(guān)鍵步驟以及進(jìn)行中間體檢測(cè)的環(huán)節(jié)間體檢測(cè)的環(huán)節(jié) 生產(chǎn)工藝和工藝控制（（ 2）工藝描述）工藝描述 以注冊(cè)批為代表，按單元操作過(guò)程描述工藝（包括包裝步驟），明以注冊(cè)批為代表，按單元操作過(guò)程描述工藝（包括包裝步驟），明確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。與對(duì)照藥品的質(zhì)量特性對(duì)比研究結(jié)果與對(duì)照藥品的質(zhì)量特性對(duì)比研究結(jié)果重點(diǎn)：小試重點(diǎn)：小試 —— 中試中試 放大階段處方的主要變更、原因以放大階段處方的主要變更、原因以及支持變化的驗(yàn)證研究及支持變化的驗(yàn)證研究 制劑研究制劑研究 處方開(kāi)發(fā)過(guò)程處方開(kāi)發(fā)過(guò)程 處方開(kāi)發(fā)過(guò)程處方開(kāi)發(fā)過(guò)程 制劑相關(guān)特性制劑相關(guān)特性216。（（ 3）包裝材料及容器：管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基膠塞和鋁塑組合蓋）包裝材料及容器：管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基膠塞和鋁塑組合蓋 成分 用量 過(guò)量加入 作用 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)頭孢和稀泥 無(wú) 活性成分 注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)輔料 —— —— —— ——工藝中使用到并最終去除的溶劑 —— —— —— ——單劑量劑型及產(chǎn)品組成實(shí)例劑型及產(chǎn)品組成實(shí)例 2 處方組成處方組成 原料藥原料藥216。 與上市產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)譜的對(duì)比研究 雜質(zhì)雜質(zhì)異煙肼雜質(zhì)譜分析示例 1異煙肼雜質(zhì)譜分析示例 2異煙肼雜質(zhì)譜分析示例 3異煙肼雜質(zhì)譜分析示例 4異煙肼雜質(zhì)譜分析示例 5異煙肼雜質(zhì)譜分析示例 6異煙肼雜質(zhì)譜分析示例 7異煙肼雜質(zhì)情況分析表目錄目錄216。精制方法：將頭孢和稀泥精制方法：將頭孢和稀泥 50ml的水中，攪拌（的水中，攪拌（ 180rpm）使溶解，將體系溫度降至）使溶解，將體系溫度降至 5℃℃ ，緩慢滴加丙酮，緩慢滴加丙酮 100ml， 1h內(nèi)滴內(nèi)滴畢，繼續(xù)攪拌養(yǎng)晶畢，繼續(xù)攪拌養(yǎng)晶 30min，過(guò)濾干燥得精制品，過(guò)濾干燥得精制品 （（ 批號(hào)批號(hào) 100304， HPLC純度純度 % ，色譜圖見(jiàn)附圖，色譜圖見(jiàn)附圖 31）） 。 含量測(cè)定：含量測(cè)定： HPLC法，不得少于法，不得少于 80% （方法學(xué)驗(yàn)證資料略，圖譜見(jiàn)附件（方法學(xué)驗(yàn)證資料略，圖譜見(jiàn)附件 31）。重點(diǎn)關(guān)注：重點(diǎn)關(guān)注：n 一致性：一致性： 所描述的工藝應(yīng)與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的工藝、生產(chǎn)工所描述的工藝應(yīng)與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的工藝、生產(chǎn)工藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄的樣稿一致藝規(guī)程和批生產(chǎn)記錄的樣稿一致n 準(zhǔn)確性：準(zhǔn)確性： 描述應(yīng)準(zhǔn)確，詳略程度適當(dāng)，可以描述應(yīng)準(zhǔn)確，詳略程度適當(dāng)，可以 完整的重復(fù)生完整的重復(fù)生產(chǎn)過(guò)程產(chǎn)過(guò)程 ，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，并制得符合標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品(2)工藝描述返工 (Reprocessing)工藝過(guò)程中對(duì)不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的中間體 /終產(chǎn)物采用相同的生產(chǎn)工藝進(jìn)行的重復(fù)操作關(guān)注：n 如大部分批均需返工，則應(yīng)將其列入標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)工藝n 如將未反應(yīng)的物料重新投料反應(yīng)，則需先進(jìn)行仔細(xì)評(píng)估以確保中間體 /終產(chǎn)物的質(zhì)量不受影響返工操作應(yīng)在申報(bào)資料中予以描述工藝描述示例工藝描述示例工藝描述示例工藝描述示例 2 生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制（（ 3）生產(chǎn)設(shè)備）生產(chǎn)設(shè)備216。216。 名詞解釋名詞解釋216。 工藝過(guò)程中有 重大影響 的步驟，比如原料藥的 精制、純化 ，固體制劑的混合、制粒 等216。 在產(chǎn)品 批準(zhǔn)注冊(cè)前 ,藥監(jiān)部門(mén) 對(duì)企業(yè)在實(shí)際生產(chǎn)線上進(jìn)行實(shí)際生產(chǎn)的 動(dòng)態(tài)檢查 時(shí)的批次（接近 商業(yè)批規(guī)模 ）