【正文】 所有報(bào)警應(yīng)有記錄，超過(guò)設(shè)定限度的各種偏差應(yīng)進(jìn)行調(diào)查?？闪腥肱涗浿? 應(yīng)設(shè)送風(fēng)故障報(bào)警系 統(tǒng)； 壓差十分重要的毗鄰 級(jí)別區(qū)之間應(yīng)安裝壓 差表； 壓差數(shù)據(jù)應(yīng)定期記錄 或者歸入有關(guān)文檔中 無(wú)要求 關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例一 M M SCIP 滅菌 直接包材 接觸部 100級(jí) 10000級(jí) 關(guān)鍵操作區(qū)氣流方向示例二 M M SCIP 滅菌 直接包材 接觸部 177。 關(guān)鍵操作區(qū)的微生物 無(wú)菌操作時(shí)，應(yīng)頻繁對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)； 關(guān)鍵操作結(jié)束后，應(yīng)對(duì)表面和人員的微生物進(jìn)行監(jiān)測(cè)； 應(yīng)制定微生物監(jiān)控的警戒和糾偏標(biāo)準(zhǔn)，以監(jiān)控空氣質(zhì)量的趨勢(shì) 關(guān)鍵區(qū)出現(xiàn)微生物污染時(shí)，要進(jìn)行必要的調(diào)查 無(wú)菌操作時(shí)，應(yīng)頻繁對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)； 除在生產(chǎn)過(guò)程中需進(jìn)行微生物監(jiān)控外，系統(tǒng)驗(yàn)證、清潔和消毒等操作后，也應(yīng)進(jìn)行微生物監(jiān)控； 應(yīng)對(duì)塵粒和微生物監(jiān)控制定適當(dāng)?shù)木浜图m偏標(biāo)準(zhǔn) 關(guān)鍵操作區(qū)的壓差 應(yīng)設(shè)送風(fēng)故障報(bào)警系 統(tǒng)； 壓差十分重要的毗鄰 級(jí)別區(qū)之間應(yīng)安裝壓 差表并定期記錄壓差 每一班操作過(guò)程中，房間的壓差應(yīng)連續(xù)監(jiān)控并經(jīng)常記錄。 20% m/s Grade”A” Grade”B” 關(guān) 鍵 點(diǎn) 操作者不能進(jìn)入 Grade”A”區(qū)域 。 潔凈室 (區(qū) )在靜態(tài)條件下檢測(cè)的塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)必須符合規(guī)定，應(yīng)定期監(jiān)控動(dòng)態(tài)條件下的潔凈狀況。 廠房的檢查要點(diǎn) ? 廠房布局和建造 ? 潔凈度級(jí)別的標(biāo)準(zhǔn) ? 關(guān)鍵操作區(qū)的空氣流向 ? 潔凈區(qū)的壓差 ? 潔凈區(qū)的清潔和消毒 ? 環(huán)境監(jiān)控 ? HVAC系統(tǒng)的維護(hù)和監(jiān)控 設(shè) 備 國(guó)內(nèi)企業(yè)常見(jiàn)缺陷 ? 儲(chǔ)存除菌過(guò)濾后藥液的高位槽呼吸口未安裝呼吸器 ? 與藥品直接接觸的壓縮空氣、惰性氣體未確認(rèn)是否符合生產(chǎn)要求 ? 滅菌和凍干設(shè)備管理不到位 ? 溫度探頭或控制儀未校準(zhǔn) ? 溫度探頭損壞維修不及時(shí) ? （干熱、濕熱）滅菌、凍干設(shè)備無(wú)自動(dòng)記錄裝置 ? （干熱、濕熱）滅菌、凍干設(shè)備的自動(dòng)記錄未歸檔 ? 未使用聯(lián)動(dòng)生產(chǎn)線，采用單機(jī)灌封 滅菌設(shè)備自動(dòng)記錄曲線圖示例 設(shè)備的檢查要點(diǎn) ? 適用于產(chǎn)品的生產(chǎn)、清潔、消毒或滅菌 ? 盡可能采用密閉系統(tǒng) ? 合理布置和安裝 ? 關(guān)鍵參數(shù)控制和記錄儀表的校準(zhǔn) ? 設(shè)備的確認(rèn)、維護(hù)和維修 ? 設(shè)備的清潔、消毒或滅菌 ? 共用設(shè)備應(yīng)有防止交叉污染的措施 ? 設(shè)備應(yīng)在確認(rèn)的范圍內(nèi)使用 密閉系統(tǒng)示例 生產(chǎn)用隔離器示例一 生產(chǎn)用隔離器示例二 生產(chǎn)用隔離器示例三 國(guó)內(nèi)企業(yè)常見(jiàn)缺陷 ? 注射用水和純化水標(biāo)準(zhǔn)不符合藥典標(biāo)準(zhǔn) ? 工藝用水未做微生物限度的檢測(cè) ? 注射用水和純化水的微生物限度檢查未采用薄膜過(guò)濾法 ? 注射用水循環(huán)系統(tǒng)溫度檢測(cè)點(diǎn)安裝位置不合理，不能反映系統(tǒng)保持 65℃ 以上循環(huán) ? 未監(jiān)測(cè)注射用水關(guān)鍵使用點(diǎn)的細(xì)菌內(nèi)毒素 生產(chǎn)用水的檢查要點(diǎn) ? 水處理設(shè)施及其分配系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水達(dá)到適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。20% 產(chǎn)粉塵的操作區(qū)風(fēng)速應(yīng)更高 潔凈區(qū)壓差控制要求比較 WHO 美國(guó) 歐盟 中國(guó) 不同級(jí)別相鄰房間的壓差 1015Pa 1015Pa 1015Pa 5Pa 其它壓差 潔凈區(qū)過(guò)濾空氣的送風(fēng)應(yīng)能確保在任何運(yùn)行狀態(tài)下對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)保持正壓及氣流方向，并有足夠的自凈能力 無(wú)菌操作間對(duì)相鄰非潔凈區(qū)操作間應(yīng)始終保持正壓（如至少 ） 潔凈區(qū)過(guò)濾空氣的送風(fēng)應(yīng)能確保在任何運(yùn)行狀態(tài)下對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)保持正壓及氣流方向，并有足夠的自凈能力 潔凈區(qū)與室外大氣的靜壓差 10Pa 潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)控要求比較 WHO 美國(guó) 歐盟 中國(guó) 關(guān)鍵操作區(qū)的塵粒 為控制各級(jí)別的潔凈區(qū)操作時(shí)的塵粒數(shù)，應(yīng)對(duì)塵粒進(jìn)行監(jiān)測(cè) 每一生產(chǎn)班次應(yīng)定期進(jìn)行監(jiān)控； 粒子計(jì)數(shù)探頭的安放位置應(yīng)能取到有代表性的樣品 應(yīng)對(duì) A級(jí)區(qū)的空氣粒子進(jìn)行連續(xù)測(cè)定，并建議對(duì) B級(jí)區(qū)也連續(xù)進(jìn)行測(cè)定 潔凈室 (區(qū) )內(nèi)空氣的微生物數(shù)和塵粒數(shù)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)結(jié)果應(yīng)記錄存檔。水系統(tǒng)的運(yùn)行不應(yīng)超越其設(shè)計(jì)能力。20% 177。 ? 注射用水的生產(chǎn)、貯存和分配方式應(yīng)能防止微生物生長(zhǎng)，例如，在 70℃ 以上保持循環(huán) ? 水源、水處理設(shè)施及水的化學(xué)和生物學(xué)污染狀況應(yīng)定期監(jiān)測(cè)，必要時(shí)還應(yīng)監(jiān)測(cè)細(xì)菌內(nèi)毒素。企業(yè)也可根據(jù)作業(yè)或分析方法的類型確定微生物糾偏措施標(biāo)準(zhǔn) ? 引自 Guidance for Industry Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice, FDA 中國(guó) GMP（ 1998 修訂） 潔 凈 級(jí) 別 塵粒數(shù) / 立方米 微生物最大允許數(shù) ≥ ≥ 5μm 浮游菌 CFU /立方米 沉降菌 CFU/皿 (Ф 90 mm 半 小 時(shí) ) 100 3 500 0 5 1 10 000 350 000 2 000 100 3 100 000 3 500 000 20 000 500 10 300 000 10 500 000 60 000 1000 15 我國(guó)百級(jí)標(biāo)準(zhǔn)采用了國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中 B級(jí)（亂流百級(jí)）的限度標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有闡明對(duì)氣流組織的要求 關(guān)鍵操作區(qū)空氣流向控制要求比較 潔凈度 級(jí)別 WHO 美國(guó) 歐盟 中國(guó) A 100 A 100 空氣流向 單向流 單向流 單向流 無(wú)要求 風(fēng)速 177。監(jiān)測(cè)結(jié)果以及所采取糾偏措施的記錄應(yīng)予歸檔 生產(chǎn)工藝 生產(chǎn)工藝 ?配制 ?過(guò)濾 ?無(wú)菌灌裝 ?凍干 ?從“欣弗”事件談滅菌工藝 無(wú)菌藥品生產(chǎn)管理的要點(diǎn) ? 生產(chǎn)加工的每個(gè)階段（包括滅菌前的各階段）都必須采取預(yù)防措施，以盡可能降低污染 配制 ? 國(guó)內(nèi)企業(yè)常見(jiàn)缺陷 ? 提高稱量配制區(qū)域的潔凈度級(jí)別，使其與灌裝區(qū)域一致，共用同一潔凈區(qū)的更衣設(shè)施、走廊和 HVAC系統(tǒng) ? 稱量操作位置的正上方安裝高效空氣層流 ? 不注意物料稱量的先后順序 ? 整包裝的物料不稱量即投料 ? 不按照規(guī)定的處方配制 ? 稱量記錄不完整 ? 操作區(qū)域受到活性炭污染 配制區(qū)域的潔凈度級(jí)別 ? 應(yīng)單獨(dú)設(shè)置，注意稱量區(qū)的空氣流向，防止粉塵擴(kuò)散 ? 應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性設(shè)定相應(yīng)的潔凈度級(jí)別 歐盟無(wú)菌藥品的 GMP附錄規(guī)定： ? 原輔料和大多數(shù)產(chǎn)品的準(zhǔn)備 /配制應(yīng)至少在 D級(jí)區(qū)進(jìn)行，以降低塵粒和微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)，適于過(guò)濾及滅菌操作 ?