【正文】 ? 硅油過多造成的 ? 有些丁基膠塞由于硅化處理時(shí)，硅油量使用較大，硅油在高溫滅菌時(shí)分散進(jìn)入藥液中，形成不溶性微粒，在顯微鏡下檢測(cè)這些微粒都是不規(guī)則的透明狀微粒，但這些藥液存放一段時(shí)間后，由于硅油重新聚集，不溶性微粒的檢查又會(huì)合格 。所以 ， 能隨著藥液進(jìn)入人體的硅油微乎其微 .歐洲藥典規(guī)定進(jìn)行過鑒定，證明這種硅油對(duì)人體是絕對(duì)無害的。 不揮發(fā)性： 熱原本身不揮發(fā)，但在蒸餾時(shí)，往往可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水，故應(yīng)設(shè)法防止。 注射染菌輸液的后果 ? 在 20世紀(jì) 50～ 60年代，由于美國(guó)一些生產(chǎn)針劑的藥廠受到細(xì)菌污染，導(dǎo)致用藥者中敗血癥出現(xiàn)。因此，整個(gè)生產(chǎn)過程盡可能縮短。 注射劑滅菌的目的 ? 滅菌法是指殺滅或除去所有微生物的繁殖體和芽胞的技術(shù)。 ? 3）硫化促進(jìn)劑：加在橡膠中能縮短硫化時(shí)間和降低硫化溫度的物質(zhì)。 灌裝過程中應(yīng)定時(shí)抽查藥液澄明度 ， 發(fā)現(xiàn)異常時(shí)應(yīng)及時(shí)查找原因 。另一種是經(jīng)過表面中性化處理的鈉鈣玻璃，簡(jiǎn)稱 Ⅱ 型玻璃，它的表面經(jīng)過中性處理后形成一層很薄的富硅層，能達(dá)到 Ⅰ 型玻璃的效果，但 Ⅱ 型玻璃僅僅在內(nèi)表面進(jìn)行脫堿處理，形成極薄的富硅層，如反復(fù)使用，由于洗瓶及灌裝消毒過程中的損傷，極薄的富硅層會(huì)遭到破壞而導(dǎo)致性能下降，因此，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn) GB2639－ 1990《 玻璃輸液瓶 》 中，明確規(guī)定， Ⅱ 型玻璃僅適用于一次性使用的輸液瓶 。 ? 2）檢驗(yàn)操作人員嚴(yán)重違反操作規(guī)程。 注射劑生產(chǎn)過程必須進(jìn)行驗(yàn)證內(nèi)容 ? （ 1）空氣凈化系統(tǒng) ? （ 2）工藝用水系統(tǒng)（水處理及其配套系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)） ? （ 3）生產(chǎn)工藝及其變更 ? （ 4）設(shè)備清洗 ? （ 5）主要原輔料變更 ? 無菌藥品生產(chǎn)過程的驗(yàn)證內(nèi)容還應(yīng)增加： ? （ 1）滅菌設(shè)備 ? （ 2）藥液濾過及灌封（封裝）系統(tǒng) 。 注射劑廠房設(shè)計(jì)要求 ? 2）廠房區(qū)域的劃分：一般生產(chǎn)區(qū)、潔凈區(qū) ? 潔凈區(qū)：對(duì)微生物和塵粒數(shù)有規(guī)定的區(qū)域。 此外，近年來一些抗腫瘤藥物采用動(dòng)脈內(nèi)注入，直接進(jìn)入靶組織，提高藥物療效。 ? 混懸型注射劑：在水中微溶、極微溶解或幾乎不溶的藥物，此類 注射劑有延長(zhǎng)藥效的作用，一般僅供肌內(nèi)注射。 ? 乳濁型注射劑：油類或油溶性藥物，如；靜脈注射脂肪乳注射液。 注射劑的質(zhì)量要求 ? 無菌：注射劑不得含有任何活的微生物，必須達(dá)到藥典無菌檢查要求。在靜態(tài)條件下檢測(cè)的塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)必須符合規(guī)定。 注射劑生產(chǎn)質(zhì)量關(guān)鍵控制點(diǎn) 注射用水的制備及控制 我國(guó)藥典規(guī)定注射用水指蒸餾水或去離子水再經(jīng)蒸餾而制得的水。 安瓿、輸液瓶的清洗過程的控制 ? 輸液瓶的清洗： ? 1～ 2％的氫氧化鈉溶液、自來水、純化水、注射用水 ? 控制點(diǎn)：堿液的溫度、自來水的溫度，純化水、注射用水的壓力應(yīng)符合要求，洗滌后抽查輸液瓶的潔凈度和光潔度，瓶壁不應(yīng)掛水珠。 ? Ⅰ 型、 Ⅱ 型字標(biāo)記記于瓶子底部 注射劑配制及濾過過程的控制 ? 所有醫(yī)用原料必須使用注射級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的原料、輔料應(yīng)使用符合藥典規(guī)定的藥用標(biāo)準(zhǔn)的輔料，無國(guó)家藥用標(biāo)準(zhǔn)的輔料，暫時(shí)使用分析純的化學(xué)試劑。 可能原因：潔凈區(qū)的空氣潔凈度不符合要求、終端微孔濾膜破裂、瓶子、丁基膠塞清洗不符合要求。 ? 4）活性劑：在橡膠中加入活性劑能增加促進(jìn)劑活性，從而減少促進(jìn)劑用量或縮短硫化時(shí)間，改善硫化膠性能的物質(zhì)。微生物包括細(xì)菌、真菌、病毒等，微生物的種類不同、滅菌方法不同，效果也不同。注射劑在配制灌封后應(yīng)當(dāng)日滅菌。到 70年代，不僅在美國(guó)、在歐洲靜脈注射藥劑導(dǎo)致敗血癥的案例進(jìn)一步增多。 熱原能被強(qiáng)酸、強(qiáng)堿所破壞，也能被強(qiáng)氧化劑 如：高錳酸鉀或過氧化氫所鈍化，超聲波也能破壞熱原。 因此，丁基膠塞使用過程中出現(xiàn)的 瓶壁掛水珠現(xiàn)象屬于正?，F(xiàn)象 ， 絕對(duì)不會(huì)影響藥品質(zhì)量。 ? 解決丁基膠塞微粒超標(biāo)的辦法 ? 解決辦法 ? 屬于丁基膠塞廠家生產(chǎn)原因時(shí)，可以更換供應(yīng)商。 3）在干燥時(shí)，電加熱的不銹鋼管因加熱管溫度過高，冷卻后產(chǎn)生可脫落微粒再次污染膠塞。 3. 硅油有一定的粘性 ,所以脫落的硅油幾乎會(huì)全部粘在瓶壁上 。 水溶性 ：熱原能溶于水。因此，對(duì)滅菌溫度、滅菌時(shí)間等工藝參數(shù)不得任意進(jìn)行更改，需變更時(shí)，必須進(jìn)行驗(yàn)證。細(xì)菌數(shù)越少，滅菌時(shí)間越短。 通常用的是水浴式滅菌柜（必須驗(yàn)證、藥典菌檢要求提高） 。 丁基膠塞的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn) ? 優(yōu)點(diǎn)： 成份單一，質(zhì)量穩(wěn)定，惰性強(qiáng)，安全性高 ? 缺點(diǎn)： 價(jià)格高，增加了生產(chǎn)成本 丁基膠塞的組成 ? 1）生膠：丁基膠塞的主要成分 ? 2）硫化劑：與橡膠起交聯(lián)作用的物質(zhì)，作用是使橡膠分子由線性結(jié)構(gòu)變成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，又名交聯(lián)劑。 （ 2） 內(nèi)源性污染 ， 它主要是溶劑 、 制劑 、 處方或工藝選擇不合理 ， 如原料中存在的不溶物 ， 析出的沉淀物 、 結(jié)晶等 ， 因此 ， 檢查可見異物也等于間接檢查了上述環(huán)節(jié)是否達(dá)標(biāo) ， 上述因素是否合理 ， 甚至還可以判定某種藥物成分是否適合做成注射劑這類劑型 。 ? 內(nèi)包裝材料－－輸液瓶的介紹 ? 玻璃輸液瓶：用于大輸液的主要包裝材料，按玻璃材質(zhì)分為兩種，一種是含氧化硼 10％左右的硼硅玻璃，簡(jiǎn)稱 Ⅰ 型玻璃，它具有優(yōu)良的化學(xué)穩(wěn)定性。 1）沒有對(duì)原輔料供應(yīng)商進(jìn)行嚴(yán)格審計(jì)。注射用水的儲(chǔ)存可采用 80℃以上保溫、 65℃以上保溫循環(huán)或 4℃以下存放。 人的走向與物流之間不僅要有硬件隔開，還應(yīng)當(dāng)在人進(jìn)入物流區(qū)域進(jìn)行操作的人口設(shè)置緩沖間，并提供諸如沐浴、更衣、風(fēng)淋等衛(wèi)生措施，以保證進(jìn)入物流區(qū)域操作人員的清潔衛(wèi)生。 皮內(nèi)注射：注射于表皮和真皮之間，一次注射量在 ，主要用于過敏性試驗(yàn)。 ? 注射劑的分類： ? 溶液型注射劑：可用水、油或其他非水溶劑為溶劑制成。 ? 注射用無菌粉末：為藥物的無菌粉末或疏松的凍干塊狀物，臨用前