【正文】 ? Nateglinide特點 PGR 起效更快： 10min起效， 半衰期更短： 代謝清除更快：經(jīng)肝臟代謝， 95%經(jīng)糞便 非磺脲類 INS促泌劑 評價 ? 降糖強度 中等降糖強度，降糖強弱順序為： Nateglinide ﹥ Repaglinide ﹥ Glimepiride ﹥ Glibenclinide ﹥ ? 降糖幅度 Repaglinide： 降低 FBG4mmol/L,P2hBG6 mmol/L ,HbA1c2%左右 ? 優(yōu)點 PGR， 起效快，達峰快，排泄快 降糖效果好 不易加重 IR， 適合于肥胖患者 Repaglinide不進入細胞內(nèi)，不抑制蛋白質(zhì)（ Proinsulin） 合成 藥物耐受性好，極少在血中蓄積， 90%以上經(jīng)肝 糞途徑排泄 ? 適應癥 同 SUs適應癥，但輕度腎功能受損者可選用 ? 禁忌癥 同 SUs適應癥 ? 副作用：低血糖反應、消化道反應、過敏反應、體重增加等 2 1 0 HbA1c (%) 二甲雙胍 瑞格列奈 格列吡嗪 a 糖苷酶抑制劑 曲格列酮 瑞格列奈有效控制 HbA1c Prescribing Information data from American Food and Drug Administration (FDA) 瑞格列奈與二甲雙胍聯(lián)合應用 二甲雙胍 (n=27) 瑞格列奈 (n=28) 二甲雙胍 +瑞格列奈 (n=27) 時間 (月 ) HbAlc (%) 空腹血糖水平 (mmol/L) 11 12 9 10 7 8 6 11 12 9 10 7 8 6 PTO M0 M1 M2 M3 PTO M0 M1 M2 M3 R Moses et al, 1997 瑞格列奈與 NPH胰島素聯(lián)合應用 *入選患者為單用瑞格列奈血糖控制不佳者 Eriksson et al. 1999 Diabetes, (Suppl 1) Landin Olsson et al. 1999 Diabetes。 HbA1c baseline 177。84:973979. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Circulation. 1986。 刺 激 胰 島 素 分 泌 血 糖 控 制 降 低 肝 糖 生 成 增 加 葡 萄 糖 攝 取 肌 肉 肝 臟 胰 腺 SUs的作用機制 磺脲類藥物藥代動力學 化學成份 格列本脲 格列齊特 格列吡嗪 格列吡嗪 控釋片 格列喹酮 達峰時間 3 4 3 4 1 2 6 12 2 3 半 衰 期 6 12 6 12 2 4 2 4 3 維持時間 16 24 10 20 8 12 8 12 清除途徑 50% －尿 50% －糞便 60 70% －尿 20% －糞便 90% －尿 10% －糞便 90 % －尿 10 % －糞便 5% －尿 95% －糞便 代謝物 代謝物有降 糖作用 代謝物抑制 血小板聚集 降血脂 代謝物抑制 血小板聚集 降血脂 第三代磺酰脲類藥物 （格列美脲） ? 所結(jié)合的 SU受體部位是 65KD亞單位（不是 140KD亞單位），結(jié)合快、解離快 ? 降糖作用顯著、有效藥物劑量低 ? 刺激胰島素分泌作用輕，可延緩 ? 細胞功能衰竭（在相同控制血糖條件下） ? 低血糖事件發(fā)生率低 ? 對 ATP敏感的鉀通道的組織選擇性好 ? 增加體重不明顯 ? 胰外降糖作用明顯，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉組織的GLUT4的活性（數(shù)量） ? 每日服藥一次，依從性好 磺脲類藥物的副作用 ? 磺脲類主要副作用為低血糖 低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時間長，導致永久性神經(jīng)損害 ? 可能的心血管不良反應 有爭論 UGDP認為磺脲類藥物能關閉心肌細胞膜上 ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對缺血時的正常擴張反應 磺脲類藥物 各代 SUs的作用特點 ? 第一代 SUs 劑量以 g為單位 降糖強度弱 持續(xù)作用時間差異大 毒副作用大 ,容易發(fā)生低血糖及其他毒副作用 ? 第二代 SUs 劑量以 mg為單位 降糖強度強 有些種類有胰腺外周作用 副作用少 受其他藥物的影響和干擾小 可能有改善血小板功能 ,防治微血管病變的作用 ? 第三代 SUs 劑量更小 作用于 65kD蛋白受體 外周作用強 ,可促進 GLUT細胞膜位移 磺脲類藥物 SUs的評價 1 ? 降糖強度 : 中等降糖強度。 ? 可加重水腫 ? 可引起貧血和紅細胞減少 TZD類藥物評價 ? 降糖強度：中等強度，降糖順序 Rosiglitazon Piglitazon ? 降糖幅度 :↓FBG 3～ 4, P2hBG 4mmol/L, ↓HbA1c ～ % ? 優(yōu)、缺點 : 降糖效果較好 增加 INS敏感性 ,不增加 INS分泌 ,可保護胰島細胞 有降脂 (TG)作用 , Rosiglitazon Piglitazon 有肝損害性 ,易加重肥胖 ,價格貴 ? 適應癥 :T2DM ? 禁忌癥 :基本同其他 OHAs 小結(jié) 噻唑烷二酮類藥物 ? 促進胰島素介導的葡萄糖利用 ,改善胰島素抵抗 ,降低血糖 種類 : 匹格列酮、羅格列酮 注意事項 : ?無胰島素存在時 ,不具備降糖作用（不增加胰島素生成） ?與雙胍類藥物或胰島素合用可進一步改善血糖控制 ?有致肝功能異常的報道，應嚴密觀察，一旦發(fā)現(xiàn)立即停藥 進一步得到重視 胰島素增敏劑 TZD與二甲雙胍的 區(qū)別 胰島素增敏劑 雙胍類 格列酮類 作用機制及重點有別 二甲雙胍：主要抑制肝糖異生及肝糖輸出 格列酮類：主要提高胰島素對肌、脂肪組織的 敏感性 此二類藥聯(lián)合應用明顯強于單用其中一類 α糖苷酶抑制劑 種類及化學結(jié)構(gòu) ?阿卡波糖（ Acarbose） 假性四糖： C25H43O18N 商品名： 拜唐蘋 ?伏格列波糖（ Voglibose） 類呋喃結(jié)構(gòu)： C10H21NO7 商品名：倍欣 ?米格列醇（ Miglitol） 類葡萄糖結(jié)構(gòu)， 1去氧野廄霉素的衍生物 商品名 α 葡萄糖苷酶抑制劑 的作用機理 雙 糖 酶 葡萄糖淀粉酶 多糖 單糖 寡糖或雙糖 阿卡波糖 伏格列波糖 α 葡萄糖苷酶抑制劑 ?藥代動力學 ?達峰時間： 1－ ?半衰期： ?片劑量：阿卡波糖 50mg； 伏格列波糖 α 葡萄糖苷酶抑制劑的副作用 主要副作用為消化道反應，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細菌發(fā)酵導致腹脹、腹痛、腹瀉 α Glycosidase Inhibitor 評價 1 ? 降糖強度：中等降糖強度，降糖強弱順 序為： Voglibose ﹥ Miglitol ﹥ Acarbose ? 降糖幅度： 降低 FBG 1mmol/L， P2hBG 1～ 3 mmol/L左右 , 降低 HbA1c %右右 ? 優(yōu)、缺點 Acarbose 日劑量 150～ 300mg/d 廣譜 α Glycosidase Inhibitor 降低 PBG效果較好 ,P2hBG下降幅度約為 ～ ,間接降 低 FBG 原形吸收極少 ,約 1%～ 2%,加之局部降解產(chǎn)物 ,吸收總 量 35%,總劑 量的 51%經(jīng)糞便排出 降糖效果欠理想 ,易發(fā)生腹脹、排氣、腸鳴、腹瀉 α Glycosidase Inhibitor 評價 2 Voglibose日劑量 ～ 選擇性 α Glycosidase Inhibitor 總體降糖效果不如 Acarbose 相應副作用較少 ?適應癥：各型 DM(GDM除外 )，尤其是 PBG控制不良者 ?禁忌癥：嚴重肝、腎、心功能不全者；年齡 18yr者 ,其 他同 OB類 小結(jié) ?糖苷酶抑制劑 ?一線治療藥物？ ?肥胖或非肥胖糖尿病患者均適用 ?降低餐后血糖作用比空腹血糖更強 ?可與飲食、運動及其他降糖藥物聯(lián)合使用 ?作用不會隨用藥時間推移而降低