【正文】 （1）減少毒性重疊 長春新堿、門冬酰胺酶、博來霉素?zé)o明顯骨髓抑制，可與其他有骨髓抑制的藥物合用。二、抗癌藥物的不良反應(yīng)共有毒性（1）骨髓抑制 大多數(shù)抗癌藥具有此毒性，可致粒細(xì)胞減少、血小板減少，誘發(fā)感染、出血等。（3）赫氏反應(yīng) 在治療梅毒、鉤端螺旋體病后數(shù)小時(shí)可出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹、心跳加熱等，為大量螺旋體被殺死后釋放內(nèi)毒素致。 二、第三、四代藥物主要抗菌特點(diǎn)和臨床應(yīng)用環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin）特點(diǎn)：對(duì)G桿菌最強(qiáng)：如大腸、痢疾、流感、綠膿等，對(duì) 產(chǎn)酶淋球、耐藥金葡有效，傷寒及TB桿菌有效。藥理作用降血糖機(jī)制可能是降低食物吸收及糖原異生、促進(jìn)組織攝取葡萄糖等。作用機(jī)制：（1）誘導(dǎo)第二信使形成。（3）免疫抑制作用 輕度抑制免疫球蛋白生成，因甲亢的發(fā)病與自體免疫機(jī)制異常有關(guān)，故有一定的病因治療作用。（2）誘發(fā)或加重感染。（2）促過腎臟Ca2+排泄，抑制小腸Ca2+吸收，長期造成骨質(zhì)脫鈣。（2）中樞作用，表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜和嗜睡作用。（2）抑制腎素分泌，通過阻斷腎小球旁細(xì)胞β1受體所致。（2）AT1拮抗藥 氯沙坦等。（3）抗血小板作用及抗血栓形成。機(jī)制：地高辛抑制心肌細(xì)胞膜Na+K+ATP酶活性，致心肌細(xì)胞內(nèi)Na+增多，通過利用的Na+Ca2+交換，使Ca2+內(nèi)流增加，同時(shí)使肌漿網(wǎng)攝Ca2+增加而致儲(chǔ)存增多，終至細(xì)胞內(nèi)可利用的Ca2+增加而使心肌收縮力增強(qiáng)。I類：β受體阻斷藥，普萘洛爾、美托洛爾等。（二）不良反應(yīng)（1）胃腸道反應(yīng)，最常見。（三）不良反應(yīng)、嘔吐、呼吸抑制、嗜睡、便秘、排尿困難、膽絞痛等。（5）內(nèi)分泌系統(tǒng) 促進(jìn)泌乳，抑制促皮質(zhì)激素和生長激素的分泌。（2）中樞疼痛綜合征 如三叉神經(jīng)痛、舌咽神經(jīng)痛。對(duì)持續(xù)性焦慮狀態(tài)宜用長效者；對(duì)間斷性嚴(yán)重患者宜用中、短效類。（3）膜穩(wěn)定作用。（3）急性心功能不全。二、山莨蓉堿，東莨蓉堿與阿托品比較，其特點(diǎn)見下表阿托品山莨蓉堿東莨蓉堿中樞作用擴(kuò)瞳、調(diào)節(jié)麻痹平骨肌解痙擴(kuò)血管應(yīng)用++++++++++（見教材）++++~+++++①感染性休克②內(nèi)臟絞痛③帕金森病+++++++++①麻醉前給藥②暈動(dòng)病、妊娠嘔吐三、阿托品的合成代用品（1）合成擴(kuò)瞳藥 后馬托品、托吡卡胺、環(huán)噴托酯、尤卡托品，用于眼科檢查。（2）直接是和毒物PAM+有機(jī)磷→無毒物→尿排泄。毛果蕓香堿的主要臨床應(yīng)用為治療青光眼與虹膜炎作用于瞳孔括約肌和睫狀肌的M受體；引起相應(yīng)肌肉收縮，滴眼后導(dǎo)致下列作用；（1）縮瞳：（2）降低眼內(nèi)壓 用藥后由于縮瞳作用使虹膜向中心拉緊，虹膜根部（周邊部）變薄，前房角間隙擴(kuò)大，房水易于流入鞏膜靜脈竇，使眼壓下降。膽堿能神經(jīng)包括：植物神經(jīng)的全部節(jié)前纖維，副交感神經(jīng)的全部節(jié)后纖維，支配汗腺及骨骼肌血管的交感神經(jīng)節(jié)后纖維，支配腎上腺髓質(zhì)的交感神經(jīng)，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)。腎小管分泌藥物存在競爭抑制，如青霉素與丙磺舒合用能抑制前者的排泄，因而提高前者的血濃度。藥物與血漿蛋白結(jié)合為可逆性。第二信使包括；五磷腺苷（cAMP）；環(huán)磷鳥苷（cGMP）；肌醇磷脂；三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）；鈣離子。其中最重要的是藥物作用的受體學(xué)說。如藥物的肝、腎毒性，三致反應(yīng)（致畸、致癌、致突變）亦屬于毒性反應(yīng)的范疇。三、藥理學(xué)的學(xué)科任務(wù)為闡明藥物的作用機(jī)制、提高藥物療效、研究開發(fā)新藥、發(fā)現(xiàn)藥物新用途并為探索細(xì)胞生理、生化及病理過程提供實(shí)驗(yàn)資料。 是藥物作用的結(jié)果，是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)。（2）效能 藥物產(chǎn)生的量大效應(yīng)。（7）激動(dòng)藥 對(duì)受體既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物，如作用于β受體的異丙腎上腺素。④藥物的解離度和環(huán)境的pH；離子型藥物難于通過生物膜，存在“離子障”現(xiàn)象，pH亦影響藥物的解離。CYP易受藥物的誘導(dǎo)和抑制。清除率表示從血液中清除藥物的速度或效應(yīng)，并不表示被清除的藥量。N受體效應(yīng)，骨骼肌收縮，神經(jīng)節(jié)興奮，腎上腺髓質(zhì)分泌增加。④競爭性神經(jīng)肌肉阻斷藥（如筒箭毒堿等）過量時(shí)解毒。（3）膽絞痛、腎絞痛：療效較差，需與阿片類鎮(zhèn)痛藥合用。非除極化型肌松藥該類藥物又稱競爭性肌松藥，本身無內(nèi)在活性，與N2受體結(jié)合后不引起終板膜去極化，新斯的明等抗膽堿酯酶藥可拮抗其肌松作用；筒箭毒堿已少用。哌唑嗪，主要用于高血壓病的治療。（3）反跳現(xiàn)象 突然停藥可致原病情加重。第十三章 抗癲癇藥和抗驚厥藥重點(diǎn)與難點(diǎn)：不同類型的癲癇的藥物選用 苯妥英鈉的臨床應(yīng)用一、作用機(jī)制癲癇發(fā)作為腦神經(jīng)元突發(fā)性異常高頻放電并向周圍組織擴(kuò)散而引起不同類型的癲癇發(fā)作。（2）其他：馬普替林、諾米芬新、氟西汀。一、阿片受體的亞型及藥物的選擇性阿片受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)有四種亞型，即μ、κ、δ和σ，藥物對(duì)各種亞型受體的選擇性不同，故鎮(zhèn)痛效果不完全一致，阿片受體部分激動(dòng)藥有噴他佐辛、烯丙嗎啡、丁丙諾啡；拮抗藥有納洛酮、納曲酮；其余為完全激動(dòng)藥。（1）解熱作用 能降低發(fā)熱者體溫，而對(duì)正常者無效。二、抗心律失常的電生理機(jī)制，終止或取消折返激動(dòng)（1）絕對(duì)延長ERP。ACE抑制藥 卡托普利、依那普利等，AT1受體拮抗藥氯沙坦等。減少緩激肽的降解，促進(jìn)NO、PGI2生成。（三）鈣桔抗藥——維拉帕米等該類藥物通過阻斷鈣通道，使心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+降低，導(dǎo)致下述藥理效應(yīng)：（1）抑制心肌收縮，心率減慢，心肌耗氧降低。為一線降壓藥，降壓機(jī)制為：（1）抑制整體（循環(huán)中）ATⅡ形成，此與初期降壓效應(yīng)有關(guān)。（2）硝普鈉 降壓機(jī)制為其分子釋放NO，激活血管平滑肌的鳥苷酸環(huán)化酶， 使cGMP增加而致血管擴(kuò)張。C11（有氧）酮基、C17有烴基→可的松C11（再加氫）羥基→氫化可的松C12改為雙鍵后，可的松→潑尼松（強(qiáng)時(shí)松）氫化可的松→潑尼松龍（可的松龍）C9加下：氫化可的松→氟氫可的松C16加羥基：氟氫可的松→去炎松C16改為CH3：去炎松→倍他米松三、生理效應(yīng)：升高（肝、肌）糖原、血糖。（1）自身免疫疾病 風(fēng)濕病、風(fēng)濕性心肌炎，風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身紅斑狼瘡；器官移植的排異反應(yīng)。（4）隔日療法 根據(jù)皮質(zhì)激素分泌的晝夜規(guī)律性，在長期療法中對(duì)某些慢性疾病采用隔日一次給藥法，對(duì)腎上腺皮質(zhì)功能的抑制較小。（2）大劑量碘還能抑制甲狀腺激素的合成。（2）低血糖癥 嚴(yán)重者可致昏迷、驚厥及休克。抑制蛋白質(zhì)的合成（1）蛋白質(zhì)合成全過程抑制藥 如氨基苷類（2）30S核糖體抑制藥 阻止t四、青霉素G為一窄譜、高效、低毒主要作用于G+菌的抗生素。（2）破不DNA經(jīng)構(gòu)和功能的藥物 烷化劑，絲裂霉素、博來霉素、鉑類、喜樹堿。（5）神經(jīng)毒性 長春新堿、順鉑、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、氮芥等，致周圍神經(jīng)炎、耳毒性等?？乖鲋澈涂勾x藥硫唑嘌呤、烷化劑、西洛莫司、酶酚酸酯二、免疫興奮劑左旋咪唑（1）作用機(jī)制 能使受抑制的B細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能性質(zhì)正常（2）臨床應(yīng)用 感染，膠原性疾病，癌癥卡介苗胸腺素沙利度胺短小棒狀桿菌三、細(xì)胞因子白介素2干擾素32 / 32。（3）肝毒性 多見，甲氨蝶呤，疏嘌呤，阿糖胞苷，環(huán)磷酰胺、門冬酰胺酶，放線菌素D。（3）第三，四代重癥感染，如耐藥G－桿菌感染、綠膿桿菌感染、厭氧菌混合感染等。酶與藥物牢固結(jié)合青霉素結(jié)合蛋白（PBPS）的改變。（二）影響胞漿內(nèi)生命物質(zhì)的合成使胞漿膜通透性增加，導(dǎo)致蛋白質(zhì)、氨基酸、核苷酸等外流，如多粘菌素、抑酶素。（4）合并嚴(yán)重感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷及手術(shù)的各型糖尿病。（3）大劑量用于甲狀腺危象的治療。（2）一般劑量長期療法 用于結(jié)締組織病，腎病綜合征、頑固性支氣管哮喘、惡性淋巴瘤等。（1）嚴(yán)重急性感染 需合用有效的抗菌藥物。十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃腸吻合口潰瘍、反流性食道炎、卓一艾綜合征及消化性潰瘍和急性胃炎引起的出血。（3）逆轉(zhuǎn)心，血管重構(gòu)。（2）鉀通道開放藥 吡那地爾（3）其他擴(kuò)血管藥 吲達(dá)帕胺、酮色林等。用于穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型心絞痛。（二）卡托普利及其同類藥該類藥物具有治療高血壓、防治動(dòng)脈粥樣硬化、抗心衰、抗心肌缺血等作用，對(duì)高血壓們有心衰是首選藥物，血管緊張素I受體（AT1）拮抗藥如氟沙坦、氟沙坦具有類似作用，臨床應(yīng)用相似，而作脾機(jī)制不同（后者直接阻斷AT1受體）?？怪闲孕穆墒С？蛇x利多卡因、苯妥英鈉、妥卡尼等。（2）后除極和觸發(fā)活動(dòng)。（4）其他有機(jī)酸類 吲哚美辛、布洛芬等。（4）急性中毒 大劑量可致急性中毒，昏睡甚至死亡。（4）其他類：五氟利多、舒必利等。連續(xù)用藥可出現(xiàn)耐受性和成癮性，已很少用于鎮(zhèn)靜催眠。（1）心血管反應(yīng) 可致重度心功能不全、房室完全阻滯甚至心臟驟停。（2）嗜鉻細(xì)胞瘤的診斷及術(shù)前準(zhǔn)備。（3）血鉀升高 大面積軟組織損傷、惡性腫瘤、腦血管意外、腎功能損害禁用。解除平滑肌痙攣，適于各種內(nèi)臟絞痛；（1）胃腸絞痛：如胃腸炎、腸蛔蟲梗阻、潰瘍疼痛等。②腹氣脹和尿潴留，療效好。；主要分為β1及β2嚴(yán)型受體，β1受體主要分布于心臟、鄰腎小球細(xì)胞；β2受體主要分布于血管平滑肌（骨骼肌血管、冠狀動(dòng)脈）、內(nèi)臟平滑?。ㄖ夤?、胃腸）。Vd=（5）血漿清除率（CL） 指單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體能將多少容積血漿中的藥物消除干凈。生物轉(zhuǎn)化藥物消除包括生物轉(zhuǎn)化（代謝）和排泄，故生物轉(zhuǎn)化是藥物消除的一種重要途徑，藥物的生物轉(zhuǎn)化分為二步；第一步為氧化、還原、水解，使多數(shù)藥物滅活；第二步為結(jié)合，即藥物與體內(nèi)物質(zhì)如乙?；?，硫酸基、甘氨酸、葡萄糧醛酸等結(jié)合，使藥物活性降低、滅活并使極性增加，利于排泄。②轉(zhuǎn)運(yùn)的速度與脂溶度，膜雙側(cè)藥物濃差成正比。（5）親和力 藥物與受體結(jié)合的能力，用PD2表示，PD2越大，親和力越高。二、藥物的量效關(guān)系（1）“量反應(yīng)”與“質(zhì)反應(yīng)” 在一定范圍內(nèi)藥理效應(yīng)強(qiáng)弱隨劑量的變化而增減，稱為量反應(yīng)；該反應(yīng)在縱坐標(biāo)的效應(yīng)為算術(shù)值、橫坐標(biāo)的劑量為對(duì)數(shù)值的坐標(biāo)上作圖呈典型的對(duì)稱S型曲線。2.《本草綱目》，明代李時(shí)珍著，收載藥物1892種，插圖1160幀，藥方11000余條，全書共52卷，約190萬字，在國際上有七種文字譯本流傳。為了確保藥物對(duì)患者的療效和安全，必須依據(jù)國家對(duì)新藥的審批與管理法規(guī)，按程序規(guī)范地對(duì)新藥進(jìn)行科學(xué)實(shí)驗(yàn)研究。（4）停藥反應(yīng) 連續(xù)用藥突然停藥后原有疾病或癥狀加劇，如可樂定、普蔡洛爾用于降壓突然停藥時(shí)可出現(xiàn)血壓急劇升高。受體特性及某些基本概念（1）受體的配體 能與受體結(jié)合的物質(zhì)稱為配體，受體能與內(nèi)源性配體（神經(jīng)遞質(zhì)、激素、自身活性物質(zhì)等）或外源性配體（如藥物）結(jié)合。包括特異性脫敏（僅對(duì)一種類型的受體激動(dòng)藥的反應(yīng)性下降，而對(duì)其他類型受體激動(dòng)藥反應(yīng)性不變）和非特異性脫敏（組織或細(xì)胞以一種類型激勸藥脫敏后，對(duì)其他類開明宏觀世界體激動(dòng)藥也不敏感）。2）新生兒、嬰兒。乳汁偏酸性，堿性藥物（如嗎啡、阿托品、奎寧等生物堿）可能累及哺乳嬰兒；硫氧嘧啶類可抑制嬰兒甲狀腺功能。二、傳出神經(jīng)受體分類及分布（一）膽堿受體包括M膽堿受體與N膽堿受體。膽堿酯酶分為乙酰膽堿酯酶（真性膽堿酯酶）和假性膽堿酯酶，前者存在于神經(jīng)未稍突觸間隙，特異性高，選擇性水解乙酰膽堿；后者廣泛存在于血漿、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、肝、腎、腸等，選擇性低，可水解乙酰膽堿及其他膽堿酯類藥物（如琥珀膽堿），抗膽堿酯酶藥對(duì)真性、假性膽堿酯酶藥（有機(jī)磷酸酯類）。膽堿受體阻斷藥分為一類：Ⅰ類：M膽堿受體阻斷藥：阿托品、山莨菪堿、丙胺太林、胃復(fù)康、后馬托品、托吡卡胺等。（3）M1受體阻斷藥，哌侖西平，夫侖西平，抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌，用于消化性潰瘍。（1）支氣管哮喘急性發(fā)作。（1）心律失常 過速型心律失常，如竇性心動(dòng)過速。（3）抗驚厥作用，為廣譜抗驚藥，用于：①各類驚厥：破傷風(fēng)，癲癇、小兒高熱、藥物中毒等所致驚厥。四、抗驚厥藥（1）藥物 巴比妥類、水合氯醛、地西泮、硫酸鎂等。植物神經(jīng)系統(tǒng)阻斷α受體、M受體作用，無治療價(jià)值，多表現(xiàn)為副作用。