【正文】 il: guxuefan[Abstract] Objective 方法（三）成人患者：肌肉活檢顯示脂質(zhì)沉積。部分患兒發(fā)病晚，表現(xiàn)為反復(fù)嘔吐、低酮性低血糖、酸中毒、轉(zhuǎn)氨酶升高。（二）特殊檢查：：游離肉堿顯著降低,從短鏈至長(zhǎng)鏈?；鈮A均有不同程度的降低。 Barshes等對(duì)12名接受活體肝移植的PA患兒研究顯示，%，一些病人臨床癥狀明顯改善，無(wú)需進(jìn)行飲食限制和其他醫(yī)學(xué)治療。3.同時(shí)避免饑餓，抑制肌肉組織和脂肪組織代謝。這是確診丙酸血癥血癥的特征指標(biāo)。丙酸血癥丙酸血癥血癥（propionic acidemia, PA），是由于丙酰CoA酶羧化酶活性缺乏，導(dǎo)致體內(nèi)丙酸血癥及甲基枸櫞酸等代謝產(chǎn)物異常蓄積，引起神經(jīng)系統(tǒng)和其他臟器損害癥狀，屬于常染色體隱性遺傳病。腎移植可糾正腎衰并在一定程度上減少甲基丙二酸濃度。④葉酸：用于合并貧血或同型半胱氨酸尿癥患者，10～30mg/d，口服。維生素B12無(wú)效型以飲食治療為主，~，～，兒童每天30～40g，成人每天50～65g，不足部分由特殊奶粉或蛋白粉補(bǔ)充。五、甲基丙二酸血癥的治療（一）MMA急性期治療甲基丙二酸血癥急性期治療應(yīng)以補(bǔ)液、糾酸為主，同時(shí)應(yīng)限制蛋白質(zhì)攝入，供給適當(dāng)?shù)臒崃?。這是確診MMA的特征指標(biāo)。一、甲基丙二酸血癥病因及分型甲基丙二酸血癥根據(jù)酶缺陷的類型分為MCM缺陷及其輔酶鈷胺素( VitB12)代謝障礙兩大類。3.4. 維生素B1反應(yīng)型MSUD：對(duì)維生素B1有效，每天需要200～400mg維生素B1。楓糖尿病一、概況楓糖尿病(Maple Syrup Urine Disease, MSUD)是由于支鏈a酮酸脫氫酶復(fù)合體活性缺陷導(dǎo)致亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸代謝代謝受阻，體內(nèi)亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸及其代謝產(chǎn)物a酮酸增多，引起的代謝紊亂，屬于常染色體隱性遺傳病。但由于四氫生物蝶呤缺乏同時(shí)可引起神經(jīng)遞質(zhì)的缺乏，故需要同時(shí)給予5羥色胺及左旋多巴治療。（3）鳥(niǎo)苷三磷酸環(huán)化水解酶I缺乏型：尿新喋呤濃度及生物喋呤濃度均下降。三、苯丙酮尿癥的診斷和分型（一）苯丙酮尿癥診斷患者苯丙酮尿癥的診斷是依據(jù)患兒有智力低下、頭發(fā)黃、膚色白、運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言發(fā)育落后的癥狀，血苯丙氨酸179。一、臨床表現(xiàn)PKU患兒新生兒期無(wú)明顯特殊的臨床癥狀，3～4個(gè)月后逐漸表現(xiàn)出智力、運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后，頭發(fā)由黑變黃，皮膚白，全身和尿液有特殊鼠臭味，常有濕疹。 臨床疑似遺傳代謝病患者中氨基酸代謝病疾病種類氨基酸代謝病 n 占氨基酸代謝病患者比(%) 占確診患者比(%) 占檢測(cè)患者比(‰) 高苯丙氨酸血癥 203 Citrin蛋白缺乏癥 64 鳥(niǎo)氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥 26 楓糖尿病 23 酪氨酸血癥II型或III型 12 瓜氨酸血癥I型 10 酪氨酸血癥I型 5 同型半胱氨酸血癥 4 非酮性高甘氨酸血癥 4 高甲硫氨酸血癥 3 精氨酸血癥 2 氨甲酰磷酸合成酶缺乏癥 1 合計(jì) 357 常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查以酸中度、高血氨、乳酸增高、低血糖、肌酸激酶增高常見(jiàn)。在有機(jī)酸血癥中我們國(guó)家MMA最常見(jiàn)。串聯(lián)質(zhì)譜通過(guò)檢測(cè)血濾紙片中氨基酸水平及相關(guān)氨基酸之間的比值對(duì)氨基酸代謝病進(jìn)行檢測(cè)。近年來(lái)國(guó)際上開(kāi)展的串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)(tandem mass spectrometry, MS/MS)，能夠檢測(cè)干血濾紙片中的氨基酸譜和?；鈮A譜，為臨床快速診斷氨基酸、有機(jī)酸和脂肪酸代謝性疾病提供了技術(shù)支持，結(jié)合氣相色譜質(zhì)譜（gas chromatography mass spectrometry，GCMS）尿有機(jī)酸檢測(cè)，使診斷更加可靠，推動(dòng)了遺傳性代謝病的篩查、診斷和治療。氣相色譜質(zhì)譜技術(shù)主要通過(guò)檢測(cè)尿液中有機(jī)酸，對(duì)氨基酸、有機(jī)酸和脂肪酸氧化代謝病進(jìn)行輔助或鑒別診斷。由于氨甲酰磷酸合成酶缺乏癥和鳥(niǎo)氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥(OTCD)均表現(xiàn)為瓜氨酸降低，故對(duì)于串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)血瓜氨酸降低需者，結(jié)合氣相色譜質(zhì)譜檢測(cè)尿乳清酸和尿嘧啶水平進(jìn)行鑒別，升高者為OTCD，正常者為氨甲酰磷酸合成酶缺乏癥。游離肉堿和酰基肉堿是脂肪酸氧化代謝的必需物質(zhì)及中間產(chǎn)物，故脂肪酸氧化代謝障礙導(dǎo)致體內(nèi)游離肉堿或酰基肉堿的增高或減少，故可通過(guò)串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)血中游離肉堿或酰基肉堿水平，根據(jù)不同長(zhǎng)度碳鏈的?；鈮A水平的變化可對(duì)脂肪酸代謝病進(jìn)行篩查和診斷。表1 臨床疑似遺傳代謝病患者中有機(jī)酸血癥疾病種類有機(jī)酸血癥 n 占有機(jī)酸代謝病患者比(%) 占確診患者比(%) 占檢測(cè)患者比(‰) 甲基丙二酸血癥145 丙酸血癥35 多種?；o酶A羧化酶缺乏癥29 戊二酸血癥I型19 異戊酸血癥15 酮硫解酶缺乏癥7 3甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥 4 3羥3甲基戊二酰輔酶A裂解酶缺乏癥3 canavan病 2 丙二酸血癥1 甲羥戊酸尿癥 1 延胡索酸尿癥 1 甘油激酶缺乏癥1 合計(jì) 263 120mmol/L，苯丙氨酸與酪氨酸的比值179。（二）苯丙酮尿癥分型苯丙酮尿癥分型首先經(jīng)尿蝶呤分析和紅細(xì)胞二氫蝶啶還原酶活性測(cè)定分為四氫蝶呤代謝正常和異常2大類。使血苯丙氨酸控制在允許范圍：0～3歲 120～240 mmol/L ；3～8歲180～360 mmol/L；8～13歲180～480 mmol/L；13～18歲180～600 mmol/L；18歲180～900 mmol/L。這種在嬰兒出生后1個(gè)月之內(nèi)，還未發(fā)病之前檢測(cè)疾病的方法稱為新生兒疾病篩查，是早期診斷的有效方法，既在新生兒出生3天后采血，檢測(cè)血苯丙氨酸及酪氨酸濃度，以便確診或排除苯丙酮尿癥，達(dá)到預(yù)防發(fā)病的目的。未進(jìn)行有效治療的患兒很少存活，存活者遺留下永久性神經(jīng)損傷以及嚴(yán)重的智力障礙。四、診斷根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)，血亮氨酸、異亮氨酸及纈氨酸顯著增高，尿a－酮酸顯著增高即可診斷。 補(bǔ)充異亮氨酸和纈氨酸：100～250mg/（二）穩(wěn)定期治療1．對(duì)維生素B1無(wú)效型楓糖尿病：給予不含亮氨酸、異亮氨酸及纈氨酸的特殊奶粉喂養(yǎng)，可補(bǔ)充異亮氨酸和纈氨酸：100～250mg/，要求血氨基酸控制目標(biāo)為：亮氨酸150～300mmol/L，異亮氨酸150～300mmol/L，纈氨酸200～400mmol/L。二、甲基丙二酸血癥的臨床表現(xiàn)MMA臨床表現(xiàn)各異，往往易于誤診，最常見(jiàn)的癥狀和體征是嗜睡、生長(zhǎng)障礙、反復(fù)嘔吐、脫水、呼吸困難、酸中毒、肌張力低下或增高、抽搐、智力、運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言發(fā)育落后及小頭畸形。 MMA患者腦CT、MRI 掃描常見(jiàn)對(duì)稱性基底節(jié)損害。為穩(wěn)定病情可用左旋肉堿，100～300mg/kg/d，靜滴或口服；VitB12，1mg/d，肌注，連續(xù)3～6天。 ①維生素B12：用于維生素B12有效型的長(zhǎng)期維持治療，每周肌內(nèi)注射1mg，1~2次，部分患兒可口服甲基鈷胺素500～1000μg/d。⑦氨基甲酰谷氨酸（50～100mg/kg/d）以及苯甲酸鈉（150～250mg/d）治療，可改善高氨血癥以及高甘氨酸血癥。（一）預(yù)防甲基丙二酸血癥的發(fā)病預(yù)防甲基丙二酸血癥的發(fā)病必須早期診斷、早期治療，在出生后1～7天內(nèi)診斷和有效治療可避免或減輕神經(jīng)系統(tǒng)受損傷。臨床表現(xiàn)二、丙酸血癥血癥的臨床表現(xiàn)丙酸血癥血癥臨床表現(xiàn)各異，往往易于誤診，最常見(jiàn)的癥狀和體征是嗜睡、生長(zhǎng)障礙、反復(fù)嘔吐、脫水、呼吸困難、酸中毒、肌張力低下或增高、抽搐、智力、運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言發(fā)育落后及小頭畸形。MRI 顯示雙側(cè)蒼白球信號(hào)異常，表現(xiàn)為腦白質(zhì)脫髓鞘變性、軟化、壞死、腦萎縮、腦積水等。新生兒疾病篩查，是早期診斷的有效方法，既在新生兒出生1～7天內(nèi)采血，檢測(cè)血C3及C3/C2，以便確診或排除丙酸血癥血癥。部分患者表現(xiàn)為心肌病、肝腫大及肌無(wú)力，肌肉活檢可見(jiàn)脂質(zhì)沉積。四、治療采用左旋肉堿治療該病已取得成功，使血漿和肝臟中游離肉堿濃度升高，阻滯低酮型低血糖的發(fā)作，心肌病及肝腫大可在數(shù)月內(nèi)恢復(fù)正常。急性發(fā)作時(shí)出現(xiàn)低酮性低血糖、酸中毒、高血氨、轉(zhuǎn)氨酶水平升高、乳酸顯著升高。：100～200mg/,靜滴，或分3次口服。 在4981例患兒中共診斷319例(%)24種遺傳代謝病，其中氨基酸代謝病155例（％），8種疾??；有機(jī)酸血癥150例（％），10種疾病；脂肪酸b氧化代謝病14例（％），6種疾病。 150 of the 319 cases (%) were diagnosed as with 10 kinds of organic acidemias (81 with methylmalonic acidemia, 17 with propionic acidemia, 17 with multiple CoA carboxylase deficiency, 11 with glutaric acidemia type I, 8 with isovaleric acidemia, 6 with bketo thiolase deficiency, 5 with 3methylcrotonylCoA carboxylase deficiency, and 3 with 3hydroxy3methylglutarylCoA lyase deficiency)。近年來(lái)國(guó)際上開(kāi)展的串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)(tandem mass spectrometry, MS/MS)，能夠檢測(cè)干血濾紙片中的氨基酸譜和?；鈮A譜，為臨床診斷氨基酸、有機(jī)酸和脂肪酸代謝性疾病的診斷提供了技術(shù)支持，結(jié)合氣相色譜質(zhì)譜（gas chromatography mass spectrometry，GCMS）尿有機(jī)酸檢測(cè)，使診斷更加可靠，推動(dòng)了遺傳性代謝病的篩查、診斷和治療[12]。二、方法：串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)干血濾紙片中酰基肉堿和氨基酸的方法參考文獻(xiàn)[3,4]報(bào)道的方法，干血濾紙片經(jīng)含?；鈮A和氨基酸內(nèi)標(biāo)的甲醇萃取，鹽酸正丁醇衍生后，利用串聯(lián)質(zhì)譜進(jìn)行檢測(cè)。瓜氨酸血癥2型患兒類似于酪氨酸血癥表現(xiàn)，同時(shí)伴有膽汁酸顯著增高，血氨輕度增高。串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)MMA和PA均表現(xiàn)為丙酰肉堿(propionylcarnitine, C3)增高，兩者比較PA高于MMA，差異顯著(z=, P)。討氣相色譜質(zhì)譜則檢測(cè)患者尿中有機(jī)酸輔助診斷。脂肪酸b氧化受阻后，w氧化途徑增強(qiáng)，故尿中出現(xiàn)二羧酸尿，但不具特異性。至于首選那種方法，若臨床表現(xiàn)疑似氨基酸代謝病，首選串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)；若臨床表現(xiàn)為不明原因的酸中毒，疑似有機(jī)酸血癥，首選氣相色譜質(zhì)譜檢測(cè)；若臨床表現(xiàn)為肝臟腫大、肌酸激酶增高、肌無(wú)力或心肌肥厚，疑似脂肪酸代謝病，首選串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)；對(duì)難以判斷的患者，為縮短患者檢測(cè)等候時(shí)間，節(jié)省等候期間的住院或其他費(fèi)用，可同時(shí)進(jìn)行2種方法的檢測(cè)。 1．智能障礙?；颊咴趮胗變浩谀苷J(rèn)人，能說(shuō)話，能坐，能立。西歐及美國(guó)所進(jìn)行的大量普查工作表明，由于遺傳性氨基酸代謝異常所引起的智能發(fā)育落后的發(fā)病率約為全部出生活嬰的1：6000。 糖代謝及脂質(zhì)代謝障礙中也有相當(dāng)多的病例可引起智能障礙，如半乳糖血癥，各型粘多糖沉積病，尼曼一匹克氏病，GM1及GM2神經(jīng)節(jié)苷脂沉積病，巖藻糖沉積病，甘露糖沉積病等等。驚厥是很多遺傳性代謝病常見(jiàn)而重要的表現(xiàn)。 還有的驚厥是低鈉血癥引起。 4．肌張力改變：可分為肌張力減弱，肌張力增強(qiáng)和肌陣攣三種。有些原來(lái)導(dǎo)致肌張力減弱的疾病，在某些人中又可表現(xiàn)出肌張力增強(qiáng)。常表現(xiàn)為嘔吐、腹瀉、肝或脾腫大、黃疽、舌大等。主要診斷指標(biāo)是進(jìn)食蛋白質(zhì)飲食后血氨水平顯著增高，但如不進(jìn)食而長(zhǎng)期靜脈補(bǔ)液時(shí)。但需注意一般均需進(jìn)食蛋白質(zhì)飲食48小時(shí)以上，方能測(cè)出上述血尿的生化異常，而血清苯丙氨酸增高必先于尿內(nèi)苯丙酮酸的出現(xiàn)。 其他可引起黃疸的疾病還有甲基丙二酸尿癥，丙酸血癥，B一甲基巴豆酰輔酶A羥化酶缺乏癥、扭結(jié)發(fā)綜合征、巖藻糖沉積病、GM3神經(jīng)節(jié)苷脂沉積病等。 僅肝大而不伴有肝功能損害的有GM1神經(jīng)節(jié)苷脂沉積病I型(全身型)、Wolman氏病、粘多糖沉積病I，I、I、Ⅳ、V、Ⅶ型、粘脂沉積?、?、Ⅳ型、尼曼一匹克氏病、異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良晚嬰型、高雪氏病、肝性血卟啉癥、原發(fā)性高脂蛋白血癥I型、Ⅳ型、V型、a一脂蛋白缺乏癥等。 三 血紅蛋白異常性貧血的疾病有高鐵血紅蛋白還原酶缺乏癥及血紅蛋白M病。 五這些病不僅導(dǎo)致反復(fù)的呼吸道感染，也可以引起機(jī)體其他系統(tǒng)部位的反復(fù)化膿性細(xì)菌感染。 腎臟是人體的主要排泄器官，也是遺傳性代謝病的中間代謝產(chǎn)物排泄必經(jīng)之地，遺傳性代謝病除了影響尿液生化成分發(fā)生改變外，也可引起尿色異常，腎結(jié)石性絞痛及尿量的異常。 5．皮疹：光過(guò)敏性皮疹，見(jiàn)于Hartnup氏病，色氨酸尿癥、卟啉癥、Cockayne氏病、精氨酸代琥珀酸尿癥、著色性干皮病。 皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張：見(jiàn)于共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張綜合征，糖元代謝病， 卷曲毛見(jiàn)于Menke氏病。 4．卡弗氏環(huán)和鞏膜炎：前者見(jiàn)于WilSonS氏病，后者見(jiàn)于痛風(fēng)病。 耳聾見(jiàn)于粘多糖沉積病I，I、I，Ⅳ各型、異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，嗜蘇丹性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、甘露糖沉積病、腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、卷發(fā)病，尼曼一匹克氏病A型，Coekayne氏病。 5．腦脊液蛋白增高：見(jiàn)于異染性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、急性間歇性卟啉癥，球形細(xì)胞腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，F(xiàn)arber氏?。z傳性脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)等。有特殊氣味的病人一就診或一排尿即可聞到。 異常氣昧 楓糖味、焦糖味 干