【正文】 C OC H3N C O O HC H2C H2C H N HC O O HC H C OC H3N C O O HC H2C H2C H N HC O O C2H5C H C OC H3HH苯 丁 酯 脯 酸( E n a l a p r i l ) M K 4 2 1苯 丁 羧 脯 酸 ( M K 4 2 2 )苯 丁 酯 環(huán) 脯 酸 ( H O E 4 9 8 ) 圖 11 主要的血管緊張素轉化酶抑制劑的化學結構 人文關懷、專注藥研 — 黃從海博士與大家共勉 HH7C3O H2C H2C O O CN O2NHH3C C H3C O O C H2C H2O C3H7 尼 魯 的 平 （ N i l u d i p i n e ）N O2NHH3C O O C C O O C H3H3C C H3H硝 苯 吡 啶 （ N i f o d i p i n e ） 尼 魯 的 平 （ N i m o d i p i n e ） N O2NHH3C C H3HC O O C H2C H2O C H3 H C O O CH3CH3C 圖 12 主要二氫吡啶類鈣拮抗劑的化學結構 人文關懷、專注藥研 — 黃從海博士與大家共勉 新藥研發(fā)的六個主要步驟 ? 一、研發(fā)靶標的確立、新藥物實體的發(fā)現(xiàn)和確立 ? 二、臨床前研究 ? 三、研究新藥申請（ IND，即申請臨床試驗） ? 四、臨床試驗 +臨床前研究（繼續(xù)）補充 ? 五、新藥申請（ NDA） ? 六、上市及監(jiān)測 人文關懷、專注藥研 — 黃從海博士與大家共勉 一、研發(fā)靶標的確立、新藥物實體的發(fā)現(xiàn)和確立 ? 根據(jù)化學或生物學藥物設計、天然藥物、生物藥物既有的經(jīng)驗理論、偶然的發(fā)現(xiàn)或 現(xiàn)有臨床的經(jīng)驗啟發(fā)等等確立研發(fā)靶標及新藥物實體（化學或生物實體）的來源方案 ? 天然物的提取和篩選 – 植物：長春花 —— 長春堿、長春新堿 – 太平洋紅豆杉樹 —— 紫杉醇 – 動物：胰島素、激素、天花疫苗 ? 有機合成和篩選 – 分子設計 合成 體外、體內(nèi)的活性篩選 特異性疾病動物模型篩選 （藥效、藥代等） 化合物結構優(yōu)化 再評價 新化合物實體（ NCE） ? 既有藥物的分子改造（藥物的升級換代） 頭孢菌素：從第一代發(fā)展到第四代，其抗菌范圍和抗菌活性也不斷擴大和增強。D MILESTONES 人文關懷、專注藥研 — 黃從海博士與大家共勉 生物學特性研發(fā)及方案確立 ? 目的 判斷一個化合物是否具有足夠的安全性和有效性，使之繼續(xù)成為一個有前景的新藥，必須經(jīng)過全面研究以獲得有關藥效；如何吸收、在體內(nèi)的整個分布 /積蓄 /代謝 /排泄的情況；以及如何作用于機體的細胞、組織和器官。 急性毒性試驗 人文關懷、專注藥研 — 黃從海博士與大家共勉 目的： 觀察受試樣品連續(xù)給予動物后所引起的毒性反應和嚴重程度 ， 提供毒性反應的靶器官及損害的可逆性 ， 確定無毒反應劑量 。 （ 2） 某一測試點微核增加可呈重復 ， 并有統(tǒng)計學意義的增加 1272h 選合適選樣時間 計數(shù) 1000個多染紅細胞 觀察 100個中期分裂相 人文關懷、專注藥研 — 黃從海博士與大家共勉 一般生殖毒性試驗 設計： 合籠前給藥 ， ♂ ， 6080d， ♀ ， 14d。 生殖毒性試驗 人文關懷、專注藥研 — 黃從海博士與大家共勉 短期致癌試驗： 哺乳動物培養(yǎng)細胞惡性轉化試驗 、 小鼠肺腫瘤誘發(fā)短期試驗 動物長期致癌試驗 ？ 致癌試驗 人文關懷、專注藥研 — 黃從海博士與大家共勉 身體依賴性試驗： 自然戒斷試驗 替代試驗 催促試驗 誘導試驗 精神依賴性試驗 ?? 藥物依賴性試驗 人文關懷、專注藥研 — 黃從海博士與大家共勉 生物學特性 —— 藥動學研究 ? ADME（吸收： absorption、分布： distribution、代謝： metabolism 及排泄 excretion ） ? 方法：及時收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對動物解剖后的組織和